Inleiding

HVZ komen in Nederland veel voor, vooral bij ouderen.1,2 Een te hoog cholesterolgehalte is een bekende risicofactor voor het krijgen van HVZ. In verschillende grootschalige onderzoeken is aangetoond dat gebruik van een statine het risico op een cardiovasculaire aandoening vermindert bij zowel primaire als secundaire preventie.1

Het is echter opvallend dat in deze onderzoeken nauwelijks 80-plussers zijn opgenomen.2,3 In 2012 gebruikte 36% van de Nederlanders boven de 75 jaar cholesterolverlagende medicijnen.4 Het is bekend dat ouderen fysiologisch anders op medicijnen reageren dan jongere patiënten (in termen van farmacokinetiek en farmacodynamiek).5

In deze beschouwing behandel ik, op basis van de huidige literatuur, de voor en tegens van het gebruik van statines door patiënten ouder dan 80 jaar.

Primaire preventie: onderzoek

De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseert patiënten ouder dan 70 jaar bij wie een risicoprofiel wordt gemaakt op zijn minst een leefstijladvies te geven en bij iedere 70-plusser met een LDL > 2,5 mmol/l een statine te overwegen. Wel adviseert de standaard om bij patiënten met een beperkte levensverwachting en/of uitgebreide comorbiditeit en polyfarmacie de voor- en nadelen van medicatie goed af te wegen.1 De effectiviteit van statines voor primaire preventie van HVZ bij 80-plussers is echter weinig onderzocht.6

In de literatuur vond ik slechts vier onderzoeken naar de effectiviteit van statines voor primaire preventie van HVZ waarin ook 80-plussers waren opgenomen. Geen van deze onderzoeken biedt overtuigend bewijs voor het gebruik van statines door deze populatie.7-10

Naar aanleiding van het PROSPER-onderzoek schreven drie huisartsen in de British Medical Journal dat het onderzoek slechts heeft aangetoond dat een statine de totale mortaliteit niet verlaagt en dat de sterfte aan kanker toenam ten opzichte van de cardiovasculaire sterfte.11 Het is goed te beseffen dat we bij 80-plussers kunnen voorkomen dat ze overlijden aan HVZ, maar dat we ze misschien maar kort in leven houden omdat ze vervolgens overlijden aan kanker (een aandoening die veel voorkomt op oudere leeftijd).
Het definitieve onderzoek is dus nog niet verricht en de literatuur die er wél is, levert slechts matige ondersteuning voor het voorschrijven van statines aan 80-plussers als primaire preventie. Een uitzondering zijn ouderen met type-2-diabetes, van wie bekend is dat hun risico op HVZ tweemaal zo hoog is als dat van ouderen zonder diabetes. Onderzoek toont aan dat statinegebruik de cardiovasculaire én de totale mortaliteit verlaagt tot het niveau van een populatie zonder diabetes.8

Primaire preventie: levensverwachting

Een mogelijk argument om terughoudend te zijn in het voorschrijven van statines aan 80-plussers is hun relatief korte levensverwachting ten opzichte van de time to benefit, de tijd tussen inname en statistisch waarneembaar effect van een middel. De time to benefit van een statine voor het verminderen van het risico op een fataal of niet-fataal myocardinfarct bij 65-plussers ligt tussen de 1,9 en 5,3 jaar.12

Afgezet tegen de levensverwachting van 80-plussers is dat op zichzelf geen reden om geen statine voor te schrijven. In 2013 was de levensverwachting bij 90 jaar 3,8 jaar voor een man en 4,5 jaar voor een vrouw, dus ook op deze leeftijd kan starten met een statine nog winst opleveren.4

Primaire preventie: kwetsbaarheid

Er zijn wel andere factoren om rekening mee te houden bij het voorschrijven van statines aan 80-plussers. De aanwezigheid van verschillende (chronische) aandoeningen, kwetsbaarheid en polyfarmacie maken dat de ons bekende cardiovasculaire risicofactoren minder goede voorspellers zijn bij ouderen. Een voorbeeld is de cholesterolparadox: grote onderzoeken hebben aangetoond dat een hoger totaal cholesterol onder ouderen samenhangt met een betere overleving, mogelijk door een verband met de voedingstoestand en kwetsbaarheid.13

Er wordt veel onderzoek gedaan naar betere voorspellers van het cardiovasculaire risico bij ouderen; een van de onderzochte kandidaten is de biomarker homocysteïne.14,15

Tot slot kan een te hoog cholesterolgehalte ook secundair bepaald zijn. Zo hangt hypothyreoïdie samen met een verhoogd cholesterol en kan na behandeling normalisatie van de lipidenwaarden optreden.16,17

Ook nierfunctiestoornissen en bepaalde antihypertensiva kunnen invloed hebben op de cholesterolwaarden.18,19

Secundaire preventie

De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseert bij ouderen met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis te starten of door te gaan met een statine, tenzij de levensverwachting erg kort is of er interacties met andere medicijnen kunnen optreden.1 Ook de STOPP/START-criteria, een gevalideerde screeningslijst voor de aanpak van polyfarmacie bij ouderen, bevelen statines aan als secundaire preventie.20

Het meeste onderzoek naar statines bij patiënten met HVZ in de voorgeschiedenis is gedaan bij jongere onderzoeksgroepen, maar er is regelmatig ook naar oudere patiënten gekeken. Ik vond zeven cohortonderzoeken en twee RCT’s die ondersteuning bieden voor de STOPP/START-aanbeveling.9,21-28

Statinegebruik als secundaire preventie vermindert inderdaad de cardiovasculaire én de totale mortaliteit, al lijkt ook in deze groep 80-plussers de sterfte aan kanker toe te nemen ten opzichte van de cardiovasculaire sterfte.11

De statines zorgen voor verbetering op meer uitkomstmaten dan alleen overlijden. Twee RCT’s laten zien dat ook het risico op een nieuw hartinfarct, een CVA of angina pectoris erdoor afneemt.9,28 Dat is winst, want bij ouderen kunnen dergelijke aandoeningen leiden tot chronische cardiovasculaire ziekte en vermindering van de kwaliteit van leven.29

Er is dus genoeg wetenschappelijke ondersteuning voor het voorschrijven van een statine aan 80-plussers met HVZ in de voorgeschiedenis. Uiteraard moet je ook bij secundaire preventie de time to benefit afwegen tegen de levensverwachting.12 Uit onderzoek naar de STOPP/START-criteria kwam naar voren dat 26% van de patiënten die een indicatie hadden voor secundaire preventie, desondanks geen statine kregen voorgeschreven.30

Bijwerkingen

Over het algemeen zijn statines veilig en worden ze goed verdragen, ook door ouderen.26,27,31,32 Zij zijn echter wel gevoeliger voor bijwerkingen, vooral als er bijkomende factoren zijn zoals polyfarmacie, comorbiditeit of kwetsbaarheid.6

Bewezen bijwerkingen zijn een licht verhoogde kans op type-2-diabetes, leverfunctiestoornissen en spiergerelateerde klachten. Statinegebruikers hebben een iets verhoogd risico op het ontwikkelen van type-2-diabetes.33,34 Dit risico is het hoogst in de onderzoeken met de oudste deelnemers.35

Leverfunctiestoornissen treden bij een klein deel van de statinegebruikers op en geven over het algemeen geen grote problemen.1

Bijwerkingen: spierklachten

De meestvoorkomende bijwerking, en daarover is ook de meeste discussie, zijn spierklachten. Deze klachten kunnen variëren van spierpijn tot ernstige myopathieën.
Bij spierpijn is het creatininekinase in het bloed niet of nauwelijks verhoogd. Statinegebruikers rapporteren regelmatig spierpijn en in het PROSPER-onderzoek rapporteerde de interventiegroep even vaak spierpijn als de placebogroep.9 Toch is spierpijn bij ouderen een extra aandachtspunt, omdat spierpijn sneller invloed heeft op de functionaliteit.6

Bij myopathie is de creatininekinaseconcentratie meer dan tienmaal de normale waarde. Rabdomyolyse is ernstige myopathie met spierafbraak en myoglobinurie die kan leiden tot acuut nierfalen.1 Myopathie komt niet vaker voor onder ouderen.6 Wel is er een verband gevonden tussen een hogere statinedosering en vaker voorkomen van myopathie. Gebleken is dat interactie met een ander geneesmiddel verantwoordelijk was voor 58% van de gevallen van rabdomyolyse bij statinegebruik.36,37

Omdat statines worden gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4, kunnen interacties met bijvoorbeeld bepaalde soorten antibiotica gemakkelijk optreden. De tabel geeft een overzicht van medicijnen die door interactie met een statine het risico op myopathie vergroten.36,37 Het is belangrijk hierop alert te zijn, vooral bij ouderen met polyfarmacie.38

Onderzoek heeft laten zien dat spierklachten die met statines samenhingen, ontstonden na gemiddeld 6,3 (SD 9,8) maanden gebruik, dus relatief snel na het starten van de medicatie.39

Bij spierklachten die mogelijk door statines komen, is het advies de medicatie tijdelijk te stoppen en te herstarten binnen enkele weken.40 Bij 92,2% van de patiënten lukt het de statine te herstarten na een stop vanwege bijwerkingen.41

[[tbl:506]]

Veiligheid statines

Er zijn veel onderzoeken gedaan naar de invloed van statines op het cognitief functioneren van ouderen. Van de negen observatieonderzoeken die ik aantrof, vonden er vier een gunstig effect, drie geen effect en twee een negatief effect.33

Een Cochrane-review laat op basis van vier RCT’s zien dat statinegebruik geen invloed heeft op de ontwikkeling van Alzheimer- of vasculaire dementie.42

Er zijn onderzoeken die een verband rapporteren tussen een laag cholesterol en een verhoogd risico op kanker. Als er een verband leek te zijn tussen cholesterolverlagende medicatie en kanker, bleek deze echter gebaseerd op variabele factoren als roken, alcoholgebruik en leeftijd. Recente systematische reviews hebben geen verhoogd risico op kanker bij statinegebruik kunnen vinden.33

Conclusie

Het aantal 80-plussers in Nederland stijgt, maar deze leeftijdsgroep ontbreekt meestal in het onderzoek waarop medische richtlijnen zijn gebaseerd. Deze groep heeft een verhoogde kans op HVZ en heeft ook een kortere levensverwachting. Bij het preventief voorschrijven van medicatie moeten we extra rekening houden met polyfarmacie en kwetsbaarheid. Hoe zorgen we dat de juiste medicatie bij de juiste patiënt terechtkomt?
Voor het voorschrijven van statines als primaire preventie aan 80-plussers is in de literatuur slechts matige ondersteuning te vinden. Bovendien wordt de sterfte door HVZ, voor zover die al verlaagd wordt, vervangen door sterfte aan kanker. Daarom zouden we bij een 80-plusser zonder HVZ in de voorgeschiedenis slechts bij uitzondering moeten starten met een statine. Ouderen die al een statine gebruiken, kunnen daar in principe mee doorgaan.
Anders ligt het voor 80-plussers met type-2-diabetes. Zij hebben een sterk verhoogd risico op HVZ en een statine verlaagt dat risico fors. Volg bij de indicatiestelling hiervoor de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.
Er is voldoende bewijs dat statines wel degelijk zinvol zijn als secundaire preventie bij 80-plussers met HVZ in de voorgeschiedenis. Bij deze patiënten hebben statines niet alleen een gunstig effect op de cardiovasculaire en de totale mortaliteit, maar ze verminderen ook de kans op nieuwe manifestaties van HVZ en vergroten daarmee de kwaliteit van leven. Ouderen met HVZ in de voorgeschiedenis worden vaak onderbehandeld, het is dus belangrijk hierop alert te blijven.
Belangrijke aspecten bij het gebruik van statines door 80-plussers zijn levensverwachting versus time to benefit, het risico op interactie met andere middelen en de mogelijkheid dat een andere aandoening het hoge cholesterolgehalte veroorzaakt, waardoor gebruik van een statine niet zinvol is. Deze aspecten verdienen niet alleen aandacht bij ouderen die voor het eerst een statine gaan gebruiken, maar ook bij 80-plussers die dat al doen en het middel blijven gebruiken.