Mevrouw Van der Laar is 56 jaar en al langer bekend met type-II diabetes, overgewicht en perifeer vaatlijden. Zij gebruikte voor haar diabetes metformine, maar recent schreef de huisarts haar ook nog pioglitazon voor omdat haar HbA1c te hoog bleef. Gezien haar bestaande hart- en vaatziekte gebruikte ze ook simvastatine. Dat heeft de huisarts haar al lang geleden voorgeschreven en ze heeft het jaren probleemloos gebruikt, maar nu is ze ermee gestopt in verband met spierpijn. Ze had namelijk gelezen dat je dat kon krijgen van anti-cholesterolmedicijnen, zeker in combinatie met thiazolidinedionen. Je vraagt je af of dat allemaal wel klopt. Gezien haar forse risico zou ze die statine eigenlijk wel moeten slikken. Het vermindert haar kans op een hartinfarct immers met ongeveer 30% en dat is bij iemand met zo’n groot risico zeker de moeite waard.
Je weet dat de kans op myositis (spierontsteking) en rabdomyolyse (ernstiger vormen van snelle spierafbraak) inderdaad wat is verhoogd bij statinegebruik, maar dat het zo zeldzaam is dat de winst van statinegebruik opweegt tegen het risico. Spierpijn komt wel vaker voor. Je bent op een moeilijk probleem gestoten. Hoe onderzoek je of een statine echt die bijwerkingen kan geven en of dat bij de combinatie met alle medicijnen die mevrouw Van der Laar nog meer slikt mogelijk vaker voorkomt? Een randomized clinical trial is uitgesloten omdat dit een onethische manier is om bijwerkingen aan te tonen. Een prospectief cohortonderzoek zou nog wel kunnen, maar gezien de verwachte zeldzaamheid van de bijwerking (en de soms lange duur totdat deze optreedt) moet dat dan wel een erg groot (en langdurig) cohort zijn. Beide vormen van prospectief onderzoek behoren wat betreft bijwerkingen meestal dan ook niet tot de mogelijkheden. Het is gewoon te duur en de farmaceutische industrie heeft er weinig belang bij dergelijk onderzoek te financieren. In dit soort omstandigheden nemen onderzoekers hun toevlucht tot patiënt-controleonderzoek (Engels: case-control). Behalve bij onderzoek naar bijwerkingen wordt deze vorm van onderzoek ook wel gebruikt bij het zoeken naar de oorzaak van een ziekte.
Patiënt-controleonderzoek
Patiënt-controleonderzoek is in feite een bijzondere vorm van cohortonderzoek. Bij een cohortonderzoek ga je uit van een interventie (of schadelijke factor) en vervolg je blootgestelde en niet-blootgestelde mensen prospectief om een verschil in uitkomst op te sporen. Bij patiënt-controleonderzoek gaat het andersom: een groep patiënten met de ziekte (in ons geval spieraandoeningen) wordt vergeleken met een groep patiënten zonder de ziekte en men kijkt retrospectief naar verschillen in blootstelling (in ons geval het gebruik van een statine). Omdat de onderzoekers bij deze vorm van onderzoek geen enkele controle hebben op externe omstandigheden, noch op de redenen waarom mensen een bepaald middel krijgen voorgeschreven en meestal ook niet op de vaststelling van de aanwezigheid van de aandoening, is deze vorm van onderzoek erg gevoelig voor vertekening. Onderzoekers moeten het doen met de gegevens die bestaan over de patiënten en de controlepersonen. Zij kunnen daar tevoren geen eisen aan stellen.
Samenstelling onderzoeksgroepen
De onderzoekers stellen de patiëntengroep en de controlegroep vast: de patiëntengroep bestaat uit mensen met de aandoening, de controlegroep uit mensen zonder de aandoening. Bij het vaststellen van de patiëntengroep is het van groot belang dat de betreffende aandoening zo objectief mogelijk is vastgesteld en bij het vaststellen van de controlegroep is het van belang zeker te weten dat de betreffende mensen de aandoening niet hebben. Bij een prospectief onderzoek kan de onderzoeker zelf de passende in- en exclusiecriteria vaststellen en meten, maar bij een patiënt-controleonderzoek hebben de onderzoekers daarop meestal geen invloed en zijn ze bijvoorbeeld afhankelijk van hetgeen dokters hebben vastgelegd. In ons voorbeeld zou men tot de patiëntengroep bijvoorbeeld alle mensen kunnen rekenen met in hun dossiers spierpijn, of patiënten met spierpijn en een tevoren vastgestelde mate van verhoging (bijvoorbeeld minstens vijf maal de bovengrens van normaal) van creatinekinase (een stofje in het bloed dat vrijkomt bij spierbeschadiging). Men loopt hierbij het risico van misclassificatie: het in de foute groep indelen van patiënten en/of controlepersonen. Dat speelt sterker bij subjectieve gegevens (bijvoorbeeld de rapportage van spierpijn). Als men iemand ten onrechte indeelt bij de patiënten of bij de controles kan dat leiden tot verkleining of vergroting van een eventueel bestaand verschil. Een andere vorm van vertekening doet zich voor als de kans om in het onderzoek te worden opgenomen als patiënt of als controle afhankelijk is van de expositie (in ons geval het voorschrijven van statinen). Bij nieuwe medicijnen is dat nogal eens het geval. Nieuwe medicijnen worden in het algemeen eerst voorgeschreven op een polikliniek of in het ziekenhuis, dus aan de ziekste patiënten die allemaal een indicatie hebben voor behandeling met een statine. Als men dan de patiënten voor het onderzoek werft op bijvoorbeeld een polikliniek voor hart- en vaatziekten in deze (tevoren al ziekere) patiëntengroep en gaat vergelijken met bijvoorbeeld de relatief gezonde algemene bevolking, introduceert de onderzoeker bias (Engels voor onzuiverheid). Men noemt deze vorm van bias selectiebias. Het is vervolgens niet moeilijk voorstelbaar dat patiënten die sowieso al viermaal per jaar bij de dokter komen voor controle, een grotere kans hebben om te melden dat ze spierpijn hebben dan mensen die de huisarts zelden of nooit bezoeken. Dat geldt temeer omdat huisartsen mogelijk daarnaar vragen als ze weten dat iemand statinen gebruikt. Als duidelijk is dat dit soort fenomenen een rol spelen (en ze zijn niet te voorkomen), dan kunnen de onderzoekers proberen daarvoor in de analyse te corrigeren. Een vuistregel om selectiebias op het spoor te komen is om je af te vragen of als de controlepersoon ziek zou zijn geworden (in ons geval een spieraandoening had gekregen), zou die controlepersoon dan als patiënt in het onderzoek terecht zijn gekomen? Is dat het geval, dan is de kans op selectiebias klein. Als we even terugdenken aan spierpijn dan is het de vraag of iemand daarvoor zijn huisarts zou bezoeken; bij een echte myositis of rabdomyolyse is het onwaarschijnlijk dat de huisarts er niet van zou weten. Ten slotte is het van belang (net als bij alle eerder besproken vormen van onderzoek) dat de expositie (in ons geval het gebruik van statinen) en de uitkomst (spieraandoening) op dezelfde manier worden gemeten in de patiëntengroep als in de controlegroep. Doet men dat niet dan introduceert men informatiebias. Naarmate de vaststelling van de gebeurtenissen objectiever plaatsvindt is er minder kans op deze vorm van bias. In ons voorbeeld is een stijging in CPK–waarde veel objectiever dan het zoeken naar aantekeningen over spierpijn in het medisch dossier.
Externe omstandigheden
Omdat de onderzoekers geen controle hebben over het voorschrijven van het medicijn kan het betreffende medicijn mogelijk juist worden voorgeschreven aan mensen met een verhoogde kans op een slechte afloop. We vinden dan een veel sterker verband tussen blootstelling en ziekte dan in werkelijkheid bestaat. We noemen dat ‘confounding by indication’ . Een voorbeeld: in een patiënt-controleonderzoek is het goed voorstelbaar dat er een duidelijk positief verband bestaat tussen het krijgen van een hartinfarct en het gebruik van statinen. Mensen met een verhoogde kans op een infarct krijgen immers statinen voorgeschreven, juist om dat infarct te voorkomen. Gaat men achteraf bij alle infarctpatiënten en bij niet-infarctpatiënten het gebruik van statinen vergelijken, dan is het logisch dat patiënten met een hartinfarct vaker statinen gebruikten dan patiënten zonder hartinfarct. In een patiënt-controleonderzoek dreigt altijd ‘confounding’. Dat wil zeggen dat het vastgestelde effect niet (alleen) wordt veroorzaakt door blootstelling aan de te bestuderen factor (statinegebruik), maar ook door andere, al of niet bekende factoren. In een gerandomiseerd experiment zorgt de randomisatie ervoor dat die factoren gelijk zijn verdeeld over de interventiegroep en de controlegroep. In een patiënt-controleonderzoek is dat niet het geval. Daarom dienen de onderzoekers in de analyse te corrigeren voor eventuele confounding. Daarvoor zijn een aantal statistische technieken beschikbaar, bijvoorbeeld stratificatie en multivariate analyse.
Uitkomst van een patiënt-controleonderzoek
De uitkomst van een patiënt-controleonderzoek is de odds ratio (zie figuur). De odds ratio geeft de verhouding weer tussen de odds op blootstelling van zieken (patiënten) en van niet zieken (controlegroep). Bij een gebeurtenis die erg zeldzaam is kan de odds ratio worden geïnterpreteerd als een relatief risico. Bij een odds ratio van 1 is er geen samenhang, bij een odds ratio groter dan 1 is er samenhang tussen blootstelling en ziekte (lijkt een bijwerking aanwezig). [[tbl:342]]
Hoe zit het nu met het verband tussen statinen en spieraandoeningen bij diabeten? Je vond in PubMed inderdaad een patiënt-controleonderzoek waarin bij diabetespatiënten werd gekeken naar het verband tussen gebruik van thiazolidinedionen en statinen enerzijds en het optreden van spieraandoeningen anderzijds.1 In dit onderzoek waren bijna 4000 diabetespatiënten met een van drie genoemde spierproblemen ingesloten. Zij werden vergeleken met bijna 22.000 controlepatiënten: diabetespatiënten zonder spierproblemen. In drie maanden voorafgaand aan een spierprobleem gebruikten 8,7% van de patiënten met spierproblemen een combinatie van een thiazolidinedion en een statine ten opzichte van 7,2% van de controlegroep. Dat verhoogde risico bleek in een nadere analyse geheel toe te schrijven aan het gebruik van statinen; statinen verhoogden het risico met ongeveer 35%, thiazolidinedionen verhoogden dat risico niet. Helaas moesten de onderzoekers afgaan op gerapporteerde gegevens; laboratoriumonderzoek was slechts zelden verricht. Je kunt mevrouw Van der Laar dus zeggen dat statinen het risico op spierproblemen wel wat verhogen, maar dat het gebruik van haar diabetesmedicatie daarop geen invloed heeft. Zij kan dus met een gerust hart het gebruik van simvastatine doorzetten, de verandering van medicijnen verandert haar risico op spierklachten niet.
Bewijskracht
Wat betreft de mate van bewijskracht staat deze vorm van onderzoek onderaan de ladder van evidence, maar in dit soort gevallen zullen we het er vaak mee moeten doen. Bijwerkingen komen in het algemeen slechts zelden voor en om een verdubbeling in incidentie aan te tonen van 1 promille naar 2 promille zou een gerandomiseerd onderzoek nodig zijn met 25.000 patiënten. Bovendien is het niet ethisch om patiënten met opzet bloot te stellen aan een schadelijke interventie. Gezien de mogelijke bias duurt het daarom soms lang totdat een schadelijk effect dat in patiënt-controleonderzoek aannemelijk is gemaakt, echt kan worden aangetoond. Het beste voorbeeld daarvan is roken, waarvoor ruim 20 jaar onderzoek nodig was om schade aan te tonen. Bij gebrek aan beter zullen we het ermee moeten doen en is een goed uitgevoerd patiënt-controleonderzoek een efficiënte manier om een verband aannemelijk te maken. Voor wie zich verder wil verdiepen is aanvullende literatuur beschikbaar. Bekende bronnen zijn het CBO (www.cbo.nl) of de uitgave van de commissie wetenschappelijk onderzoek van het NHG.
Bladnaam:
Tijdschrift voor praktijkondersteuning 2010, nummer 1
Literatuurverwijzingen:
