Inleiding

Simvastatine is de eerste cholesterolsyntheseremmer ofwel HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A) reductaseremmer, kortweg statine, die in 1988 internationaal in de handel is gebracht. In dit artikel beschrijf ik de geregistreerde indicatie, de beschikbare handelsvormen, het werkingsmechanisme, de werkzaamheid en bijwerkingen alsmede de plaats van simvastatine in de behandeling van hypercholesterolemie. De nadruk ligt op de cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden en bij hoogrisicopatiënten zonder manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Geregistreerde indicatie

Simvastatine is bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) geregistreerd voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie, homozygote familiaire hypercholesterolemie, cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of diabetes mellitus en een normale of verhoogde serumcholesterolconcentratie als aanvulling op andere cardioprotectieve therapie.1

Beschikbare handelsvormen

Simvastatine is beschikbaar als spécialité (Zocor®) en als generiek geneesmiddel. Er is ook een combinatiepreparaat van simvastatine en ezetimib (Inegy®), maar het gebruik van combinatiepreparaten wordt niet aanbevolen.2 De achtergrond hiervan is dat van vaste combinaties van geneesmiddelen de dosering niet individueel kan worden aangepast. Bovendien is van ezetimib niet aangetoond dat het werkzaam is bij de preventie van cardiovasculaire aandoeningen.³ Binnenkort worden de resultaten van een onderzoek naar de werkzaamheid van de combinatie simvastatine en ezetimib in vergelijking met simvastatine gepubliceerd (IMPROVE-IT). Hierover doet het Geneesmiddelenbulletin verslag. Als de uitkomsten aanleiding zijn om de behandeladviezen aan te passen, dan wordt hierop teruggekomen.
Simvastatine is beschikbaar in tabletten van 10, 20, 40 en 80 mg. Voor de praktijk is de belangrijkste indicatie cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden. Zij beginnen, afhankelijk van de hoogte van de serum-LDL-cholesterolconcentratie, volgens de productinformatie een tablet van 10 of 20 mg ’s avonds in te nemen.1,4 Beoogd wordt de LDL-cholesterolconcentratie te verlagen tot circa 2,5 mmol/l. Verdere verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie tot onder de 2,5 mmol/l is niet zinvol.5 Op geleide van de LDL-cholesterolconcentratie wordt de dosering elke vier weken aangepast tot maximaal 80 mg per dag. Het gebruik van een dosis van 80 mg wordt echter niet aanbevolen, behalve bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties.
De uitscheidingshalfwaardetijd van simvastatine bedraagt ongeveer twee uur. Omdat de activiteit van het enzym HMG-CoA-reductase, dat door statinen wordt geremd, rond middernacht het hoogst is, wordt daarom geadviseerd statinen met een uitscheidingshalfwaardetijd van vier uur of korter ’s avonds in te nemen.4
Het middel staat op plaats drie van de meest voorgeschreven geneesmiddelen in Nederland.6 Aangezien het patent van simvastatine is verlopen, is de prijs van het middel erg laag. Simvastatine behoort tot de goedkoopste geneesmiddelen die beschikbaar zijn. De kosten van 30 tabletten simvastatine van 20 mg lopen, afhankelijk van de fabrikant, uiteen € 0,54 tot € 5,62 (exclusief afleverkosten van de apotheker).7

Werkzaamheid en bijwerkingen

Werkingsmechanisme

Het lichaam produceert cholesterol via diverse stappen uit acetylco-enzym A. Simvastatine remt de omzetting van een bepaald enzym in dat proces, het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A, waardoor de aanmaak van cholesterol wordt verminderd.8 Toepassing van simvastatine leidt tot een verhoogde aanmaak van LDL-cholesterolreceptoren in de lever en een toename van de opname van LDL-cholesterol in de lever. Als gevolg hiervan dalen de totale en de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed.8

Werkzaamheid

Simvastatine was de eerste cholesterolsyntheseremmer die in de handel werd gebracht: in 1987 in de Verenigde Staten en in Nederland in 1989. Daarna zijn diverse me too’s geregistreerd (geneesmiddelen die chemisch vrijwel identiek zijn aan het eerste middel, maar alleen verschillen in één of meerdere chemische subgroepen die voor de werking veelal niet relevant zijn maar wel voor de bijwerkingen). Met deze geneesmiddelen werden al enkele jaren na de marktintroductie grote gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken op harde uitkomstmaten opgezet en uitgevoerd.
Het eerste onderzoek was de Scandinavian Simvastatin Survival Study ofwel het 4S-onderzoek.9-11 In dit onderzoek werden 4.444 patiënten met een verhoogde serumcholesterolconcentratie en met angina pectoris of na een myocardinfarct gerandomiseerd naar een behandeling met simvastatine of placebo en gemiddeld 5,4 jaar gevolgd. De resultaten werden gepubliceerd in 1994.9 De belangrijkste uitkomstmaat was de totale mortaliteit en die was met simvastatine 29% lager dan met placebo (absolute risicoreductie ARR 0,033; Number Needed to Treat NNT 30). De totale sterfte aan hart- en vaatziekten was met simvastatine 34% lager dan met placebo (ARR 0,032; NNT 31).9

In de gerandomiseerde onderzoeken die daarna volgden werd de werkzaamheid van simvastatine op harde uitkomstmaten bij patiënten met bekende hart- en vaatziekten − secundaire preventie dus −, bevestigd (zie hiervoor onder meer de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). In deze standaard wordt primaire preventie aanbevolen op basis van risicoscores en -profielen die zijn ontleend aan observationeel onderzoek.12 Dit wordt hieronder nader toegelicht. Tegenwoordig is het advies primaire preventie alleen medicamenteus toe te passen bij personen met een uitgangsrisico van meer dan 10% (matig tot hoog risico). In de wetenschappelijke literatuur worden nog steeds discussies gevoerd of primaire preventie van hart- en vaatziekten met geneesmiddelen zinvol is. Uit diverse meta-analysen van gerandomiseerd onderzoek is immers gebleken dat er geen bewijs is dat daarmee een positief effect kan worden behaald op de algehele mortaliteit. Door deze personen toch te behandelen, maakt men van deze gezonde personen in feite patiënten die vooral last zullen ondervinden van de bijwerkingen van statinen. De verklaring voor deze discrepantie is dat de deelnemers aan de gerandomiseerde onderzoeken werden geselecteerd op grond van hun serum-LDL-concentratie en niet op grond van hun risicoscore.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van simvastatine zijn spierklachten en het ontstaan van diabetes mellitus. Het risico op het ontstaan van diabetes mellitus is dosisafhankelijk, neemt toe met de dosis en geldt voor alle statinen. Het relatieve risico kan toenemen met 9 tot 25%, afhankelijk van het type en de dosering.13 Spierklachten kunnen uiteenlopen van zeer ernstige massale spiercelnecrose ofwel rabdomyolyse, gepaard gaande met spierafbraak en nierfunctiestoornissen (die overigens zeldzaam is), tot laboratoriumafwijkingen met stijging van het spierenzym creatinekinase (CK) zonder klachten.12 Een aanzienlijk deel van de patiënten ervaart klinische spierpijnklachten als zij een statine gebruiken en die aantallen zijn hoger dan in de gerandomiseerde onderzoeken naar voren is gekomen.14,15
Als klachten over spierpijn, spierkramp of spierzwakte aanhouden, vooral ook als er malaise of koorts bij aanwezig is, moet de CK-waarde te worden bepaald.4 Als de waarde vijf maal de bovengrens van normaal is en bij ernstige klachten, moet het gebruik worden gestaakt. Als de symptomen zijn verdwenen, kan de behandeling zo nodig worden hervat na het normaliseren van de CK-waarde, waarbij men met een lage dosis moet beginnen. De behandeling moet definitief worden gestaakt bij CK-waarde tien maal de bovengrens of in het geval van (een vermoeden van) rabdomyolyse.4
Daarnaast komen volgens de productinformatie bij minder dan 1% van de gebruikers onder meer de volgende bijwerkingen voor: bloedarmoede, hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere zenuwaandoeningen, obstipatie, buikpijn, winderigheid, dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken, pancreatitis, hepatitis, geelzucht, huiduitslag, jeuk en haaruitval. Verder zijn onder meer gemeld depressie en erectiestoornis.4

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties voor het gebruik van simvastatine zijn overgevoeligheid, spieraandoeningen en actieve leveraandoening of een onverklaarde en aanhoudende stijging van levertransaminasewaarden hoger dan drie maal de bovengrens van de normaalwaarde.4
Voorzichtigheid is geboden bij predispositie voor ontwikkeling van rabdomyolyse, zoals bij nierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, persoonlijke of familieanamnese van erfelijke spierziekten, anamnese van spiertoxiciteit ten gevolge van een cholesterolsyntheseremmer of fibraat, anamnese van leverziekte en/of overmatig alcoholgebruik, vrouwelijk geslacht en bij een leeftijd van 65 jaar en ouder. Bij predispositie voor rabdomyolyse dient voorafgaand aan de behandeling de creatinekinase (CK-)waarde te worden bepaald. Indien deze hoger is dan vijf maal de bovengrens van de normaalwaarde, dient geen behandeling in gang te worden gezet.
Bij verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk.4

Zwangerschap en borstvoeding

Ervaring met simvastatine tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding is beperkt. Het is niet bekend of simvastatine overgaat in de moedermelk.4

Plaatsbepaling van simvastatine

Behandeling met simvastatine vindt tegenwoordig plaats in het kader van het zogenoemde cardiovasculaire risicomanagement.12 Het gaat dan om de behandeling van hypercholesterolemie en primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Hierbij wordt van patiënten een risicoprofiel op basis van risicofactoren opgesteld. Het gaat om leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk, familieanamnese, voeding, alcoholgebruik, lichamelijke inspanning, body mass index (BMI) en nierfunctie. De risico-inschatting betreft de kans op het krijgen van een hart- en/of vaatziekte binnen 10 jaar. Er is sprake van een matig verhoogd risico bij 10% of meer en van een hoog risico bij 20% of meer.12
Als er sprake is van een verhoogd risico wordt dit besproken met de patiënt en worden in eerste instantie niet-medicamenteuze maatregelen aanbevolen, zoals meer lichamelijke activiteit en stoppen met roken. Naast medicatie, zoals bloeddrukverlagers en bloedplaatjesaggregatieremmers die in het kader van het risicomanagement worden voorgeschreven, kan ook worden begonnen met een statine. In de praktijk is dat simvastatine.

Conclusie

Voor secundaire preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met al bekende hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste adviezen niet-medicamenteuze, namelijk leefstijladviezen over lichamelijke activiteit, gewicht, roken, en alcoholgebruik. Deze adviezen moeten altijd worden gecontinueerd en gecontroleerd tijdens de vervolgcontacten met de patiënt. Patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt of bij wie sprake is van symptomatisch coronairlijden komen in aanmerking voor secundaire preventie, dus voor behandeling met een statine.
Als tot medicamenteuze behandeling wordt overgegaan van een patiënt zonder cardiovasculaire aandoening maar wel met een verhoogde cholesterolconcentratie, gebeurt dit in het kader van het cardiovasculaire risicomanagement en is sprake van primaire preventie. Voor primaire preventie van hart- en vaatziekten komen alleen personen met een uitgangsrisico van 10% of meer op het krijgen van hart- en vaatziekten in aanmerking. Het eerste keuzemiddel is daarbij een statine, simvastatine. Simvastatine was de eerste statine die werd geïntroduceerd om een verhoogde cholesterolconcentratie te behandelen. De werkzaamheid in het verlagen van de cholesterolconcentratie zijn goed gedocumenteerd en de bijwerkingen zijn over het algemeen goed bekend. De bijwerkingen betreffen vooral het ontstaan van diabetes mellitus en spierklachten en deze komen bij een aanzienlijk deel van de patiënten voor.