Inleiding

In Nederland lijden ongeveer 160.000 mensen aan reumatoïde artritis. Patiënten met chronische gewrichtsontstekingen, zoals reumatoïde artritis, hebben een aanzienlijk verhoogde kans op het ontstaan van fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten vergeleken met de algemene bevolking. Dit komt vooral door atherosclerotische hart- en vaatziekten.
Dit verhoogde risico op hart- en vaatziekten kan verschillende oorzaken hebben. Ten eerste komen de algemene cardiovasculaire risicofactoren, zoals dislipidemie en hypertensie, vaker voor bij patiënten met reumatoïde artritis vergeleken met de algemene bevolking. Ten tweede: patiënten met chronische ziekten zoals reumatoïde artritis krijgen vaak geen goede behandeling voor andere aandoeningen, zoals een verhoogde bloeddruk. Dat komt doordat de behandelend arts denkt dat de huisarts de verhoogde bloeddruk behandelt en omgekeerd. Ten derde leidt het chronische ontstekingsproces bij reumatoïde artritis tot versnelde atherosclerose.
In dit artikel behandel ik deze mogelijke oorzaken van het ontstaan van fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten. Ik vergelijk in dit artikel diabetes met reumatoïde artritis wat betreft het risico op hart- en vaatziekten. Wanneer immers blijkt dat het risico bij reumatoïde artritis op hart- en vaatziekten vergelijkbaar is met dat van diabetes, betekent dit dat mensen met reumatoïde artritis net zo hard cardiovasculair risicomanagement (CVRM) nodig hebben als mensen met diabetes.

Sterfte

Een van de belangrijkste doodsoorzaken in de algemene populatie is hart- en vaatziekten. Dat geldt ook voor patiënten met reumatoïde artritis, maar bij reumatoïde artritis is de kans op fatale hart- en vaatziekten nog eens extra verhoogd. Een grote meta-analyse van 24 mortaliteitsonderzoeken bij reumatoïde artritis, waarbij men 112.000 reumatoïde-artritispatiënten langdurig volgde, liet een verhoogde sterfte zien van 60%.1 Daarnaast bleek dat de sterfte bij patiënten die onder controle waren van een reumatoloog (en dus een ernstiger ziekte hadden) aanzienlijk hoger was dan bij patiënten die alleen bij de huisarts onder controle waren.
De ernst van de ziekte is dus van invloed op de sterfte. Andere ziektespecifieke voorspellers van sterfte zijn een afgenomen fysieke functionaliteit, reumaknobbels of andere uitingen van reumatoïde artritis buiten de gewrichten om, en de aanwezigheid van reumafactor in het bloed.
Het is niet duidelijk of roken leidt tot cardiovasculaire oversterfte bij reumatoïde artritis. Mogelijk is het schadelijke effect minder groot dan bij de algemene bevolking, omdat de vaatwand bij reumatoïde artritis door de ziekte zelf al is beschadigd. Die extra vaatwandschade die mensen met reumatoïde artritis oplopen door roken, is zeker niet te verwaarlozen. Daarom zouden ook deze patiënten moeten stoppen met roken.

Cardiovasculaire ziekte

Hoe vaak cardiovasculaire ziekte voorkomt bij reumatoïde artritis, onderzocht men in Nederland in het CARRÉ-onderzoek (CARdiovasculair onderzoek bij REumatoide artritis). Men vergeleek de CARRÉ-gegevens met die uit het Hoorn-onderzoek onder de algemene bevolking.

CARRÉ-onderzoek

Eind jaren negentig kwamen er meer aanwijzingen voor een verhoogd cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis. Daarom zijn er diverse onderzoeken uitgevoerd, waarvan de meeste een verhoogd voorkomen lieten zien van myocardinfarcten, hartfalen, cerebrovasculair lijden en perifeer arterieel vaatlijden. Van diabetes was het al bekend dat dit een grote risicofactor was voor hart- en vaatziekten, en men beschouwt bij diabetes CVRM als vanzelfsprekend.
Het eerste vervolgonderzoek waarin men reumatoïde artritis vergeleek met diabetes als risicofactor voor hart- en vaatziekten, komt uit Nederland.2 Dit onderzoek (het CARRÉ-onderzoek) is in 2000 gestart en had als eerste doel de prevalenties vast te stellen van atherosclerotische hart- en vaatziekten bij 353 willekeurig geselecteerde patiënten met reumatoïde artritis. Ook vergeleek men de prevalenties met die bij deelnemers aan het Hoorn-onderzoek: een bevolkingsonderzoek naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten en naar hart- en vaatziekten zelf.
In het CARRÉ-onderzoek hadden 294 patiënten met reumatoïde artritis geen diabetes en vergeleek men deze met de algemene bevolking zonder diabetes (n = 258) en met patiënten met diabetes mellitus type 2 (n = 194) uit het Hoorn-onderzoek. De gemiddelde leeftijd van deelnemers was ruim 63 jaar. Men stelde hart- en vaatziekten vast bij 13% van de patiënten met reumatoïde artritis, bij 5% van de algemene bevolking zonder een onderliggende ziekte, en bij 12% van de patiënten met diabetes. De voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde risico’s waren voor patiënten met reumatoïde artritis 3,1 hart- en vaatziekten per 100 patiëntjaren en voor mensen met diabetes 2,3, vergeleken met mensen die geen diabetes hadden (risico: 1). Dit betekent dat het risico op hart- en vaatziekten bij reumatoïde artritis ruim driemaal hoger is dan bij de algemene bevolking en in ieder geval vergelijkbaar is met dat van diabetes.
Wat nu als je patiënt zowel reumatoïde artritis als diabetes heeft? Wat zijn dan de risico’s? Daar zijn geen goede gegevens over. Hierover zijn dus geen betrouwbare uitspraken te doen. Het risico zal in ieder geval hoger zijn dan bij de afzonderlijke ziekten, omdat beide de vaatwand aantasten.

Follow-up

Tijdens de eerste driejaarsfollow-up van het CARRÉ-onderzoek vond men nieuwe hart- en vaatziekten bij 9% van de patiënten met reumatoïde artritis en bij 4% van de deelnemers aan het Hoorn-onderzoek. Dit komt neer op 3,1 nieuwe hart- en vaatziekten per 100 patiëntjaren versus 1,5 nieuwe hart- en vaatziekten bij de gehele populatie3 (zie figuur 1). Het voor geslacht en leeftijd gecorrigeerde risico bedroeg 2,0 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,3-3,1). Momenteel analyseren we de gegevens uit 15 jaar follow-up en nog steeds blijkt het risico op hart- en vaatziekten bij reumatoïde artritis aanzienlijk verhoogd te zijn.4 Correctie voor de algemene cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken, hypercholesterolemie en hypertensie had in het CARRÉ-onderzoek slechts een beperkte invloed op het risico. Dat betekent dat reumatoïde artritis zelf een belangrijke, onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor is.
De relatief beperkte omvang van ons onderzoek was een punt van kritiek. Maar in 2011 zijn deze Nederlandse bevindingen – dat het cardiovasculaire risico van reumatoïde artritis vergelijkbaar is met dat van diabetes – bevestigd in een groot nationaal Deens onderzoek. Hierbij vergeleek men ruim 10.000 nieuwe patiënten met reumatoïde artritis met 130.000 nieuwe patiënten met diabetes. Het risico op een myocardinfarct bleek bij reumatoïde artritis 70% verhoogd vergeleken met de algemene bevolking en het bleek identiek aan het verhoogde risico op een myocardinfarct bij diabetes.5

[[img:418]]

Risico op hart- en vaatziekten

Een verhoogd totaal cholesterol, een verlaagd HDL-cholesterol, of een verhoogd LDL-cholesterol kunnen alle drie zorgen voor een toegenomen kans op hart- en vaatziekten. Bij reumatoïde artritis hangt het lipidenprofiel af van de ziekteactiviteit. Zo is er bij vroege, actieve reumatoïde artritis een ongunstig lipidenprofiel met een verlaagd totaal cholesterolgehalte en een nog sterker verlaagd HDL-cholesterol. Hierdoor is de atherogene index (het quotiënt van totaal cholesterol en HDL-cholesterol) ongunstiger.
Methotrexaat en sulfasalazine zijn disease modifying antirheumatic drugs: DMARD’s. Dit zijn de eerste antireumatica die de arts bij reumatoïde artritis geeft wanneer ontstekingsremmende pijnstillers, zoals naproxen, niet werken. Antireumatische behandeling met bijvoorbeeld methotrexaat of sulfasalazine en/of biologicals, zoals de tumornecrosefactor-alfablokkers (TNF-blokkers), geeft hogere waarden totaal cholesterol en HDL-cholesterol. Dit gaat vaak gepaard met een normalisering van de atherogene index. Behandeling met een lage dosis prednison (minder dan 10 mg per dag) lijkt bij reumatoïde artritis gunstige gevolgen voor het lipidenprofiel te hebben, maar het is onduidelijk of dit uiteindelijk ook tot minder hart- en vaatziekten leidt.6

Risico door comorbiditeit

In het algemeen geldt: zijn er bijkomende ziekten (comorbiditeit), dan is er onderbehandeling. Ook bij mensen met reumatoïde artritis geldt dat men de comorbide ziekten en verschijnselen vaak niet goed behandelt. Uit een onderzoek bij 400 patiënten met reumatoïde artritis bleek dat hypertensie aanwezig was bij 71% van de patiënten, van wie slechts 61% een antihypertensiebehandeling kreeg.7 Ook uit het CARRÉ-onderzoek is inmiddels gebleken dat er belangrijke onderbehandeling van hypertensie is. Onderbehandelde comorbiditeit is dus een risico voor hart- en vaatziekten. De onderbehandeling wordt veroorzaakt doordat de betrokken artsen veronderstellen dat de andere arts de comorbiditeit wel zal behandelen.

Risico door ontsteking

Tegenwoordig weten we dat atherosclerose een chronisch ontstekingsproces van de arterie is, waarbij we op celniveau opvallende overeenkomsten vinden met reumatoïde artritis.8 Het lijkt erop dat het onderliggende chronische ontstekingsproces bij reumatoïde artritis de patiënten vatbaarder maakt voor (versnelde) atherosclerose.9 Deze chronische ontsteking verklaart dus voor een belangrijk deel het verhoogde cardiovasculaire risico bij actieve en/of lang bestaande reumatoïde artritis.

Antireumatische behandeling

Antireumatische behandeling kan bestaan uit DMARD’s en/of uit behandeling met tumornecrosefactor-alfablokkers (TNF-blokkers): geneesmiddelen die de werking van tumornecrosefactor-alfa remmen of zelfs blokkeren en zo ontstekingsreactie kunnen voorkomen, zoals bij reumatoïde artritis.

DMARD

Als ontsteking een belangrijke oorzaak is van het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis, is het te verwachten dat effectieve anti-inflammatoire en/of antireumatische behandeling het cardiovasculaire risico zal verlagen. Intussen is gebleken dat methotrexaat, de belangrijkste DMARD binnen de reumatologie, zowel het aantal fatale als niet-fatale hart- en vaatziekten sterk reduceert.10

TNF-blokkers

Van de TNF-blokkers, een van de meest krachtige antireumatica die thans beschikbaar zijn, zou je een nog groter effect verwachten, omdat deze middelen zeer specifiek op het ontstekingsproces aangrijpen. In de placebogecontroleerde registratieonderzoeken met TNF-blokkers zijn er helaas geen cardiovasculaire eindpunten meegenomen en dus is er geen direct bewijs voorhanden. Wel lijkt een toenemend aantal databaseonderzoeken erop te wijzen dat ook TNF-blokkers een gunstig effect hebben op het (atherosclerotische) cardiovasculaire risico bij reumatoïde artritis, vooral bij de groep van patiënten die goed op de TNF-blokkers reageren.11

Cardiovasculair risicomanagement

De afgelopen vijftien jaar is gebleken dat reumatoïde artritis een nieuwe, onafhankelijke, cardiovasculaire risicofactor is in dezelfde orde van grootte als diabetes. Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) is bij reumatoïde artritis dan ook onontbeerlijk. Een goed risicomanagement begint met het bepalen van het absolute tienjaarsrisico op (fatale) hart- en vaatziekten volgens verschillende risicofactoren, zoals roken, bloeddruk, cholesterol, leeftijd en geslacht. Hiervoor zijn specifieke rekenkundige modellen ontwikkeld, zoals de Framingham-risicotest en de Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE). Deze risicomodellen zijn van toepassing op de algemene bevolking. De tabel is verdeeld naar geslacht, al dan niet roken, en leeftijd. Volgens de systolische bloeddruk en de ratio van totaal cholesterol en HDL-cholesterol kan men dan het tienjaarsrisico op hart- en vaatziekten schatten.

Aanbevelingen

De Europese reumatologenfederatie (European League Against Rheumatism, EULAR) heeft in 2010 aanbevelingen gedaan voor CVRM bij reumatoïde artritis12 (zie kader). Zo adviseert de federatie voor alle patiënten met reumatoïde artritis leefstijladviezen en screening op cardiovasculair risico. Omdat het risico op hart- en vaatziekten bij reumatoïde artritis veel hoger is dan bij de algemene bevolking, moet men risicofuncties, zoals de Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), met een factor 1,5 vermenigvuldigen om het tienjaarse cardiovasculaire risico bij reumatoïde artritis beter te kunnen inschatten. Ook de Nederlandse Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement uit 2011 en de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseren CVRM voor alle patiënten met reumatoïde artritis. Een essentieel verschil met de Europese richtlijn is het advies om voor de tienjaars risicoschatting 15 jaar bij de actuele leeftijd van de patiënt op te tellen. Het voordeel hiervan is dat men steeds van dezelfde tabel gebruik kan maken. Voor de Nederlandse situatie adviseert men dit dan ook.

Zoals bekend is het aanbevolen om te behandelen met statines en/of antihypertensiva bij een (aangepast) tienjaars cardiovasculair risico van 20% of meer. Uiteraard is effectieve onderdrukking van het ontstekingsproces met antireumatica noodzakelijk om het cardiovasculaire risico verder te verminderen.
Een belangrijke kanttekening is dat de onderzoeken met als uitkomstmaat cardiovasculaire incidenten bij reumatoïde artritis met statines en/of antihypertensiva nog niet zijn gepubliceerd. Het is echter onwaarschijnlijk dat het effect van deze middelen bij patiënten met reumatoïde artritis minder zal zijn dan bij de algemene populatie. Het zou zelfs sterker kunnen zijn, omdat de meeste statines en antihypertensiva ook ontstekingsremmende eigenschappen hebben, die van belang kunnen zijn bij chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis.
Zo bleek uit een placebogecontroleerd onderzoek bij reumatoïde artritis met atorvastatine een afname van ziekteactiviteit.13 Ook was er een duidelijke afname van het totaal- en LDL-cholesterol, die minimaal hetzelfde was als bij niet-reumatoïde artritispopulaties.14 Omdat daling van het LDL-cholesterol de beste voorspeller is voor afname van het risico op hart- en vaatziekten, is het aannemelijk dat bij reumatoïde artritis de afname van het risico op hart- en vaatziekten vergelijkbaar zal zijn.

In de praktijk

Uiteraard moeten we deze kennis naar de praktijk toe brengen. Hierom heeft men in 2011 een implementatieproject opgezet in Reade, centrum voor revalidatie en reumatologie in de regio Amsterdam en omstreken (voorheen het Jan van Breemen Instituut) om patiënten met reumatoïde artritis jaarlijks te screenen op risicofactoren voor hart- en vaatziekten, en indien nodig, eventueel medicamenteus, te behandelen volgens de Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement uit 2011 en de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.
Van de mensen met reumatoïde artritis is aan het begin van dit onderzoek het tienjaarsrisico op het krijgen van hart- en vaatziekten bepaald. Vervolgens kregen zij leefstijladviezen en eventueel een doorverwijzing naar de huisarts en/of andere specialisten voor medicamenteuze behandeling. Na één en twee jaar hebben de onderzoekers opnieuw het tienjaarsrisico van alle patiënten berekend en toen is gekeken of dit is verbeterd door dit implementatieproject. Tevens is gekeken hoe vaak nieuwe hart- en vaatziekten voorkomen. Tot slot is ook in kaart gebracht of patiënten daadwerkelijk stoppen met roken, hun dieet aanpassen, kortom een gezondere leefstijl aannemen en of zij hun medicijnen zoals voorgeschreven innemen.
De basisgegevens van de eerste 200 patiënten laten zien dat bij 63% medicamenteuze therapie geïndiceerd was, terwijl slechts 37% van deze patiënten deze behandeling ook werkelijk kreeg. Dat betekent dat 26% geen medicamenteuze behandeling met statines en/of antihypertensiva kreeg terwijl dit wel noodzakelijk was.15 Na een jaar was dit percentage gedaald tot 11%. Dat wijst enerzijds op een aanzienlijk verbeterde CVRM, maar anderzijds op belangrijke ruimte voor verbetering.