Inleiding

Diabetes mellitus type 2 staat volop in de belangstelling. Dit is te merken aan het aantal advertenties over diabetes in medische vakbladen, de hoeveelheid nascholingen over diabetes die je kunt volgen, en het aantal diabetesgerelateerde wetenschappelijke artikelen dat verschijnt in een databank als Medline. Het is natuurlijk ook niet vreemd dat die belangstelling er is: het aantal patiënten met diabetes type 2 blijft nog steeds stijgen. Naar schatting waren er in 2007 in Nederland 740.000 mensen met gediagnosticeerde diabetes.1 Door deze cijfers wordt geschat dat anno 2013 het aantal – bekende – mensen met diabetes 900.000 is. Maar schattingen wereldwijd moeten continu worden bijgesteld, omdat er toch steeds nog meer mensen dan verwacht met diabetes type 2 bijkomen.2 De grote belangstelling voor diabetes zorgt ervoor dat farmaceuten hard werken aan nieuwe medicijnen. De laatste jaren brachten zij twee volledig nieuwe groepen bloedglucoseverlagers op de Nederlandse markt: de DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) en de GLP1-analogen (glucagonachtig-peptide-analogen). En op dit moment wordt er hard gewerkt om een volgende nieuwe groep op de markt te krijgen: de SGLT-2-remmers (sodium-glucose-cotransporter-2-remmers). In dit artikel besteed ik vooral aandacht aan de groep DPP-4-remmers, omdat hierover op dit moment de meeste vragen zijn in de eerste lijn. Maar vergelijkbare vragen zou je kunnen stellen over andere nieuwe geneesmiddelen. Zijn DPP-4-remmers nu een aanwinst of niet? Dit artikel beantwoordt de volgende vragen:

• Welke winst hebben we de afgelopen jaren geboekt met de klassieke bloedglucoseverlagende middelen (sulfonylureumderivaten en metformine)?
• Is er nog nieuws te melden over deze klassieke middelen?
• Welke plaats in onze behandelstappen verdienen de DPP-4-remmers, volgens het huidige beschikbare bewijs?
• Hoe moeten we over het algemeen omgaan met nieuwe middelen?

Klassieke middelen

Met de klassieke middelen hebben we aanzienlijke winst geboekt in de afgelopen jaren. Dat blijkt uit het ZODIAC-onderzoek (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care) dat in 1998 begon met gestructureerd behandelen van patiënten met diabetes type 2 volgens de NHG-Standaard. ZODIAC volgt de patiëntgegevens structureel. Inmiddels doen aan dit onderzoek zo’n 430 huisartsenpraktijken mee. ZODIAC onderzocht patiënten die tussen 1998 en 2008 behandeld werden in de eerste lijn. Het bleek dat de resultaten wat betreft glucoseregulatie, bloeddruk, lipidenprofiel en aantal patiënten in 1998-2008 flink waren verbeterd.3 Dit is wat we vandaag de dag ook zien in de zorggroepen waarbij gestructureerde zorg leidt tot betere kwaliteit volgens diabetesindicatoren. In 2009 toonde ZODIAC tevens aan dat patiënten die behandeld worden in de eerste lijn volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 – dus met de klassieke geneesmiddelen – zelfs een normale levensverwachting hebben.4 Gestructureerde diabeteszorg volgens de NHG-Standaard leidt in Nederland dus tot goede resultaten, minder complicaties en een levensverwachting die gelijk is aan die van een patiënt zonder diabetes.

Nieuws over klassieke middelen

Er is recent nieuws over de klassieke middelen. In oktober 2012 is een grote systematische review over bloedglucoseverlagende behandelingen gepubliceerd.5 Dit onderzoek zette het bewijs van alle bloedglucoseverlagende behandelingen op een rij. Behandeling met metformine en/of sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) hebben het sterkste bewijs. Over de SU-derivaten is de laatste tijd meer bekend geworden. SU-derivaten worden steeds als één groep beschreven, maar onderzoek laat zien dat de diverse SU-derivaten een verschillende werking, maar vooral een verschillend bijwerkingsprofiel hebben. Op het grote Europese diabetescongres, de EASD, werd in 2012 een mondelinge presentatie gehouden met als titel: ‘Risk of acute coronarysyndrome differs with glyburide and gliclazide treatment in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease: A population-based cohort study’ (zie http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/2288). Hieruit bleek dat mensen met glyburide (in Nederland bekend als glibenclamide) en met een ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis een significant hoger risico hadden op sterfte of ziekenhuisopname na een acuut coronair syndroom vergeleken met patiënten met gliclazide. Deze twijfel over SU-derivaten is er al veertig jaar. SU’s werken namelijk op het kaliumkanaal in de bètacel, maar deze kaliumkanalen zitten ook elders – zoals in het hart – waar ze onder andere een beschermende werking hebben tijdens zuurstoftekort. Gliclazide onderscheidt zich echter van de andere SU’s doordat het een selectieve werking heeft op de kaliumkanalen van de bètacellen in de alvleesklier, en dus niet op de kanalen in het hartweefsel en glad spierweefsel.6 Dit EASD-onderzoek staat niet op zichzelf. In 2011 is er een groot Deens onderzoek gepubliceerd waarin 107.806 personen (waarvan 9.607 met een doorgemaakt myocardinfarct) gevolgd zijn die tussen 1997 en 2006 een sulfonylureumderivaat of metformine kregen.7 Vergeleken met metformine waren sulfonylureumderivaten geassocieerd met verhoogde sterfte en cardiovasculaire problemen. Let op: vergeleken met metformine, dus met een middel dat cardiovasculair gunstige resultaten heeft. Echter, in dit grote cohortonderzoek kwam gliclazide er juist goed uit. Resultaten voor gliclazide waren namelijk niet significant verschillend van die voor metformine. Volgens deze twee onderzoeken (en er zijn er meer) blijkt dat gliclazide een zeer gunstige langetermijnveiligheid heeft. Daarnaast komen hypo’s bij gliclazide zeer weinig voor en mag je het middel geven bij ernstige nierfunctiestoornissen (omdat het middel via de lever afgebroken wordt).

Nieuwe middelen

Nu we weten dat klassieke middelen zoals metformine en gliclazide de beste papieren hebben, ligt de lat voor nieuwe middelen hoog. Nieuwe middelen moeten bewezen beter, maar vooral op de lange termijn veilig zijn. Diabetesmiddelen zijn geen geneesmiddelen die als een kuurtje worden voorgeschreven. Deze medicijnen moeten patiënten langdurig gebruiken, soms levenslang. Als geneesmiddelen op de markt verschijnen dan weten we iets over de effecten, bijvoorbeeld dat ze het bloedglucose verlagen. Maar of die middelen veilig zijn als je ze jaren achter elkaar slikt, is op dat moment nog niet bekend. De registratieonderzoeken zijn vaak maar een paar maanden tot maximaal een jaar uitgevoerd. Helaas heeft de ervaring uit het verleden geleerd dat nieuwe geneesmiddelen onbekende bijwerkingen op de lange termijn kunnen hebben. Dit hebben we onder andere gezien bij rosiglitazon (Avandia). Dit diabetesmiddel is na jaren uit de handel genomen omdat het risico op hartinfarcten toenam na gebruik. Van het andere middel uit de groep thiazolidinediones (TZD’s), pioglitazon (Actos), weten we inmiddels dat er een verhoogd risico is op botfracturen en blaaskanker. Overigens is pioglitazon nog wel beschikbaar.

DPP-4-remmers

Over de behandeling met metformine is weinig twijfel. De vraag anno 2013 is welk middel moet worden toegevoegd als de behandeling met alleen metformine niet meer voldoende is. Om hier een antwoord op te geven, moeten we zoeken naar evidence dat bijvoorbeeld DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) beter zijn dan gliclazide, minder bijwerkingen hebben, en minimaal net zo veilig zijn op de lange termijn. Op dit moment zijn maar twee onderzoeken gepubliceerd waarbij gekeken is naar de effecten van een DPP-4-remmer, in dit geval vildagliptine in vergelijking met gliclazide.8,9 Andere DPP-4-onderzoeken kozen een inferieur SU als controlemiddel. Beide (door de DPP-4-fabrikant gesponsorde) onderzoeken zijn van matige kwaliteit. Het ene onderzoek vergeleek gliclazide met een DPP-4-remmer als monotherapie en het andere onderzoek vergeleek gliclazide als duobehandeling met metformine. Uit het monotherapieonderzoek blijkt dat de DPP-4-remmer er waarschijnlijk slechter afkomt wat betreft HbA1c-verlaging vergeleken met gliclazide. Dit onderzoek is niet zozeer van toepassing op Nederland, omdat wij als eerste stap metformine kiezen. In het andere onderzoek is gliclazide vergeleken met een DPP-4-remmer als tweede stap naast metformine. Beide middelen bleken even effectief in HbA1c-verlaging. Patiënten met gliclazide werden wel 1,3 kg zwaarder. Hierbij moet worden opgemerkt dat in dit onderzoek gliclazide werd gegeven tot een dosis van 320 mg, terwijl wij in Nederland een maximale dosis van 240 mg geven. Hypo’s kwamen erg weinig voor in dit onderzoek. Er zijn geen ernstige hypo’s in beide onderzoeken gevonden. Gezien deze gegevens en het feit dat veiligheidsgegevens, zeker ten opzichte van gliclazide, op de lange termijn nog onvoldoende duidelijk zijn, moet geconcludeerd worden dat DPP-4-remmers op dit moment voor de grote groep patiënten geen plaats hebben. Daarnaast spelen kosten een rol. Stel dat twee medicamenten gelijk zijn in effectiviteit en veiligheid. Dan is het natuurlijk van belang om naar de kosten te kijken. Een jaar behandelen met gliclazide kost op dit moment 41 euro, een jaar DPP-4-remmer al gauw 530 euro.

Afzonderlijk beoordelen

Nu is het de vraag hoe we nieuwe middelen moeten beoordelen. Het blijkt essentieel te zijn dat we niet meer in groepen geneesmiddelen denken, maar in afzonderlijke preparaten. Diabetesgeneesmiddelen worden traditioneel ondergebracht in groepen, maar bijwerkingen zijn vaak geen groepseffecten. De groep waar metformine onder valt, de biguaniden, bevatte nog meer middelen, waaronder fenformine. Fenformine is van de markt gehaald vanwege ernstige bijwerkingen. Hetzelfde geldt, zoals in dit artikel beschreven, voor de thiazolidinediones (TZD’s) pioglitazon en rosiglitazon. En ook nu blijken de SU’s geen eenvormige groep te zijn. Alle nieuwe middelen moeten zichzelf afzonderlijk bewijzen op effectiviteit, bijwerkingen en veiligheid op lange termijn. Tot die tijd geldt: beter oud en vertrouwd dan nieuw en onbekend.

Ontwikkelingen

Natuurlijk zijn wij als hulpverleners blij met de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. We hebben te maken met een zeer grote groep patiënten en we streven allemaal naar de beste behandeling voor onze patiënt, het liefst ook kosteneffectief. Of de DPP-4-remmers een aanwinst zijn, moet nog blijken. Hiervoor is meer en onafhankelijk onderzoek nodig.

Dankwoord

Dr. N. Kleefstra gaf commentaar op dit manuscript en dr. G.W. Landman leverde informatie over gliclazide.