Fysiologie vetstofwisseling

Triglyceriden (glycerol en drie vetzuren) en cholesterol zijn belangrijke bouwstoffen voor ons lichaam. We hebben ze nodig om onze celmembranen te kunnen maken en onderhouden, voor de productie van een aantal hormonen en voor het maken van gal (nodig voor de opname van voedingsstoffen). Vanuit de darm nemen we vetzuren en glycerol op in het lichaam in de vorm van zogenaamde chylomicronen. Via de v. portae worden deze chylomicronen naar de lever getransporteerd en daar wordt vanuit de opgenomen vetzuren en het glycerol cholesterol gemaakt. Ons lichaam neemt slechts een klein gedeelte (circa 15%) van de benodigde cholesterol rechtstreeks vanuit het voedsel op.
Omdat vetten niet oplosbaar zijn in water (bloed), verpakt de lever het in kleine bolletjes, bestaande uit vet (triglyceriden en cholesterol) met eiwitten aan de buitenkant. Dat zijn de zogenaamde lipoproteïnen. Die bolletjes worden ingedeeld naar hun dichtheid: very low density lipoproteïnen (VLDL), low density (LDL) en high density (HDL). De lever produceert in eerste instantie VLDL om de vetten naar de cellen te transporteren. Daar worden vooral de triglyceriden uit de lipoproteïnen verwijderd en gebruikt als brandstof, zodat cholesterol achterblijft in de vorm van LDL. Dat LDL gaat weer terug naar de lever, waar het cholesterol uit het ‘bolletje’ wordt verwijderd en wordt uitgescheiden in de gal. De lever kan echter niet met één passage alle LDL uit het bloed halen, zodat er altijd een deel achterblijft in het bloed. Een hoge concentratie LDL in het bloed hangt samen met atherosclerose en de kans op het krijgen van een hart en/of vaatziekte, vooral met de kans op een hartinfarct.
Behalve VLDL maakt de lever ook HDL. HDL is een ingewikkeld stofje en is betrokken bij veel processen in het lichaam. HDL is onder andere in staat cholesterol uit de cellen op te nemen en te vervoeren naar de lever. Omdat HDL de hoeveelheid cholesterol kan verminderen wordt het wel ‘goed vet’ genoemd. Een hoge concentratie HDL beschermt dan ook tegen hart- en vaatziekten.
Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat er een samenhang bestaat tussen de hoogte van LDL (zowel triglyceriden als cholesterol) en de kans op een hartinfarct. Hoe hoger het LDL hoe meer kans op een hartinfarct. De hoogte van het LDL is van een aantal factoren afhankelijk. Erfelijke aanleg, voeding (verzadigde vetten uit dierlijke producten en trans-vetten, dat zijn industrieel bewerkte plantaardige vetten), adipositas, diabetes mellitus of een te traag werkende schildklier kunnen een rol spelen. Een te hoog LDL kan men verlagen door het veranderen van levensstijl: afvallen, dieet en het behandelen van eventueel aanwezige suikerziekte of hypothyreoïdie. Als iemand zich goed houdt aan zijn dieet daalt het cholesterol in het bloed, en daarmee ook het LDL, met maximaal 15%. Dat komt omdat het meeste cholesterol in het lichaam zelf wordt aangemaakt.

Medicamenten

Daarnaast zijn er medicijnen beschikbaar om de concentratie LDL te verlagen (en HDL te verhogen). Zoals wel uit voorgaande tekst blijkt kan dat op drie manieren: bij de opname, bij de productie en bij de uitscheiding van cholesterol. Galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld colestyramine) en ezetimib remmen de opname van cholesterol in de darm, maar hebben ook vaak bijwerkingen. De galzuurbindende harsen worden meestal gebruikt bij een te hoog triglyceridengehalte. Fibraten (bezafibraat, ciprofibraat en gemfibrozil) remmen de productie van VLDL-partikels en verhogen de afbraak ervan. Zij hebben dan ook een sterker effect op de bloedspiegel van triglyceriden dan van cholesterol. Een derde middel is nicotinezuur, waarvan de exacte werking nog niet is opgehelderd. Ten slotte is er ook nog visolie die vooral de concentratie triglyceriden vermindert en daarnaast ook een direct beschermend effect op de vaatwand heeft. Het werkt echter minder krachtig dan de andere middelen. Het effect van visolie is nooit overtuigend aangetoond in gerandomiseerd onderzoek.
Veruit de meest toegepaste middelen zijn de statinen. Deze remmen de werking van enzymen in de lever, die een belangrijke rol spelen bij de synthese van cholesterol. Dat heeft tot gevolg dat er minder cholesterol gesynthetiseerd wordt en daardoor daalt de concentratie LDL. Daarnaast hebben statinen een gering effect op HDL en op VLDL. Statinen zijn absoluut de eerste keus bij een indicatie tot medicamenteuze verlaging van de cholesterolspiegel, omdat in een aantal zeer grote onderzoeken duidelijk effecten zijn vastgesteld op de zogenaamde primaire eindpunten (overlijden en ziektespecifieke eindpunten als cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit) en er relatief weinig bijwerkingen bleken.1-4

Indicaties

Alle patiënten met een hart- en vaatziekte en diabetes mellitus krijgen bij een LDL > 2,5 een statine voorgeschreven, maar ook bij een lager LDL kan de arts besluiten te behandelen met een statine als de patiënt om andere redenen een sterk verhoogd risico op (een recidief van) hart- en vaatziekte heeft. Dat kan het geval zijn bij clustering van risicofactoren of een belaste familiegeschiedenis.5

Of je patiënten zonder hart- en vaatziekte of diabetes mellitus moet behandelen met een statine is afhankelijk van het tienjaarsrisico. Is dat hoger dan 10% dan is er in principe een behandelindicatie. Zie hiervoor de risicotabel bij de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.⁵ Tussen 5 en 10% is de indicatie afhankelijk van bijkomende factoren, zoals de familiegeschiedenis, obesitas of reeds aanwezige andere vaatschade (zoals proteïnurie).
Behalve de genoemde patiëntengroepen zijn er ook nog patiënten met erfelijke ziekten van de vetstofwisseling. De belangrijkste daarvan is de familiaire hypercholesterolemie. Deze patiënten lopen een groot risico en worden daarom vaak specialistisch behandeld.

Meestgebruikte middelen

De vermindering van het risico op hart- en vaatziekten is vergelijkbaar voor simvastatine 40 mg, pravastatine 40 mg, atorvastatine 10 mg en fluvastatine 80 mg. Alle deze middelen verminderen het risico met 25-30%. Een tienjaarsrisico gaat daardoor van bijvoorbeeld 12% naar 8,5%.
In verband met de prijs hebben generieke middelen de voorkeur. Simvastatine en pravastatine zijn ook allebei zeer goed onderzocht in grote gerandomiseerde effectonderzoeken.1,2 Deze onderzoeken waren zodanig omvangrijk (en deze middelen worden al zo lang door zoveel mensen gebruikt) dat we ook goed op de hoogte zijn van de bijwerkingen. Atorvastatine (en in mindere mate fluvastatine) wordt pas voorgeschreven als de patiënt geen van de generieke preparaten kan verdragen. Er bestaan enige aanwijzigen dat atorvastatine in een hoge dosering (80 mg) een verdere verlaging van cardiovasculair risico zou kunnen bewerkstelligen bij patiënten die al eerder een hartinfarct doormaakten. Dat ging echter gepaard met een toename van de bijwerkingen. De voordelen van behandeling met een dergelijk hoge dosis atorvastatine zijn nooit overtuigend aangetoond. Behandeling beperkt zich dan ook tot patiënten met een doorgemaakt hartinfarct en een zeer groot risico op een recidief. Deze patiënten zijn in het algemeen onder behandeling van de cardioloog.
Pas als het niet lukt om de LDL-spiegel voldoende te verlagen en de betreffende patiënt een aanzienlijk risico loopt, kan de arts besluiten om te behandelen met een ander middel dan simvastatine of pravastatine. Dat luistert natuurlijk strenger naarmate het risico hoger is. Bij post-infarctpatiënten streven we daarom een LDL < 2,5 mmol/liter na, bij patiënten zonder eerdere manifestatie van hart- en vaatziekte blijkt de gemiddelde daling van het LDL 1,0 tot 1,6 mmol liter. Daarmee wordt een sterftereductie en vermindering van morbiditeit van 30% bereikt. Fibraten schrijven we voor als met name het gehalte aan triglyceriden te hoog is.

Bijwerkingen

Statinen hebben over het algemeen weinig bijwerkingen. De meest gemelde bijwerking is spierpijn. De kans daarop neemt met ongeveer 30% toe en dat geldt ook voor de ernstiger vormen: myopathie met tienvoudige verhoging van het CPK (creatine phospho kinase, een afbraakproduct van spiercellen) en rabdomyolyse (een ernstige progressieve afbraak van spiercellen met soms dodelijk gevolg). Spierklachten treden op bij 1 tot 7% van de statinegebruikers. De kans op myopathie en rabdomyolyse, waarbij afbraak van spiercellen optreedt, is in absolute zin erg klein. Een bijwerking als myopathie treedt op bij ongeveer 0,1 tot 0,5% van de patiënten (1/200 tot 1/1000). Zowel de myopathie als de spierpijn zijn overigens reversibel na het stoppen met het middel dat het veroorzaakte. Wordt behandeling toch voortgezet dan kan rabdomyolyse optreden. De kans op rabdomyolyse wordt geschat op 4/100.000 per jaar. De kans op spierproblemen is groter als de patiënt tevens medicijnen gebruikt die de afbraak van statinen remmen (zoals itraconazol en ketoconazol, beide middelen tegen schimmelinfecties, ciclosporine claritromycine en erytromycine (antibiotica)) en, vervelend genoeg, ook fibraten en nicotinezuur. Daarom is het goed patiënten bij de start van statinegebruik te waarschuwen en bij het optreden van ernstige spierpijn een controle uit te voeren op het CPK en eventueel over te schakelen op een ander preparaat.
Statinen worden omgezet in de lever. Ernstige leverinsufficiëntie is dan ook een contra-indicatie. Ook bij gebruik van grote hoeveelheden alcohol is voorzichtigheid geboden. Bij gebruik van statinen is een stijging van de transaminasen in het bloed mogelijk. Bij blijvende verhoging van deze waarden of meer dan drievoudige stijging is het beter het statinegebruik te staken. Er zijn meldingen van allerlei andere bijwerkingen, vooral van maag-darmstoornissen. De samenhang met het gebruik van statinen is daarbij niet altijd even duidelijk. Belangrijk is ook dat statinen mogelijk schadelijk zijn voor ongeboren kinderen en overgaan in de moedermelk. Zwangere vrouwen en vrouwen met een kinderwens moeten daarom het gebruik van statinen staken en pas na beëindiging van de borstvoeding hervatten. Bij het gebruik van statinen hoort afdoende anticonceptie!
Fibraten hebben ongeveer dezelfde bijwerkingen als statinen, maar de bijwerkingen komen veel vaker voor. Ongeveer 10% van de gebruikers krijgt last van bovenbuikklachten. Ook stoornissen van de leverfunctie en spierproblemen komen voor. De problematiek rond zwangerschap en borstvoeding is gelijk aan die bij de statinen.

Conclusie

Statinen zijn zeer effectieve middelen en ook behoorlijk veilig in het gebruik. Ze verlagen de kans op een hartinfarct met ongeveer 30%, onafhankelijk van het uitgangsrisico. Statinen zijn absoluut de eerste keus als er indicatie tot medicamenteuze cholesterolverlaging bestaat. De belangrijkste bijwerking is myopathie, die overigens slechts zelden optreedt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zorgen voor adequate anticonceptie bij gebruik van statinen.

Adviezen voor de praktijk

Leg een patiënt die start met een statine uit wat het te verwachten effect van behandeling is aan de hand van de risicotabel. Vertel dat statinen maar zelden bijwerkingen of interacties hebben. De meest voorkomende bijwerking is een lichte spierpijn, deze kan optreden bij een op de vijftien mensen die begint met een statine. Vaak verdwijnt de spierpijn weer bij voortgezet gebruik, als de spierpijn niet verdwijnt kan de patiënt een lagere dosis simvastatine voorgeschreven krijgen of overgezet worden op pravastatine. Bij ernstige spierpijn moet de patiënt contact opnemen met de praktijkondersteuner. Deze overlegt dan met de huisarts over het beleid. Vraag bij de eerste controles na het starten actief naar spierpijn als bijwerking.