Inleiding

Na de ontdekking en internationale introductie in 1923 van insuline voor de behandeling van diabetes mellitus, is in 1959 metformine internationaal in de handel gebracht als één van de eerste orale bloedglucoseverlagende middelen. In dit artikel komen de volgende onderwerpen aan bod: geregistreerde indicatie, de beschikbare handelsvormen, het werkingsmechanisme, de werkzaamheid en bijwerkingen en de plaats van metformine in de behandeling van diabetes mellitus type 2.

Geregistreerde indicatie

Metformine is bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) geregistreerd om diabetes mellitus type 2 te behandelen, vooral bij overgewicht, indien een dieet en lichamelijke inspanning onvoldoende effectief zijn.1 Het kan bij volwassenen al dan niet in combinatie met een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel of insuline worden toegepast. Bij kinderen kan het vanaf 10 jaar als monotherapie of in combinatie met andere middelen worden toegepast.

Beschikbare handelsvormen

Metformine is alleen beschikbaar als generiek geneesmiddel en wordt door diverse fabrikanten in de handel gebracht. Er zijn ook combinatiepreparaten van metformine en andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen in de handel, maar het gebruik van combinatiepreparaten wordt niet aanbevolen.2 De achtergrond hiervan is dat van vaste combinaties van geneesmiddelen de dosering niet individueel kan worden aangepast.
Metformine is één van de krachtigste bloedglucoseverlagende middelen. Metformine is beschikbaar als hydrochloride in de doseringen van 500, 850 en 1000 mg. De minimale dagelijkse dosering bedraagt 500 mg en de maximale dagdosering bedraagt 3000 mg toe te dienen tijdens of na de maaltijd. Het maximale effect komt pas na enkele weken tot stand. Bij onvoldoende effect van de aanvangsdosering van 500 mg 1 dd (bij voorkeur in te nemen tijdens een maaltijd) wordt de dosering elke twee tot vier weken geleidelijk verhoogd, op geleide van de bloedglucoseconcentratie, waarbij het middel een tot driemaal daags wordt toegediend.
Metformine behoort tot de goedkoopste geneesmiddelen die beschikbaar zijn. De kosten van 30 tabletten metformine van 500 mg lopen, afhankelijk van de fabrikant, uiteen van € 0,44 tot € 0,88 (exclusief afleverkosten van de apotheker).3

Werkzaamheid en bijwerkingen

Werkingsmechanisme

Metformine behoort tot de groep van de biguaniden waarvan het thans nog de enige vertegenwoordiger in de markt is. Aangenomen wordt dat het middel volgens drie belangrijke mechanismen werkt: (1). Het vermindert de productie van glucose in de lever en de spieren. (2). Het verhoogt de gevoeligheid van de lever voor insuline (vermindering glucoseproductie) en verbetert de glucoseopname en het glucosegebruik in de spieren. (3). Het vertraagt de opname van glucose vanuit de darmen.
Daarnaast is van belang dat metformine de insulineafscheiding niet stimuleert en derhalve geen hypoglycemie veroorzaakt en ook geen gewichtstoename geeft.

Werkzaamheid

De effecten van behandeling van diabetes mellitus worden beoordeeld op het verlagen van de bloedglucoseconcentratie (glykemische controle en HbA_1c-waarde) en op het voorkomen van de belangrijkste complicaties van diabetes mellitus op de lange termijn, namelijk de cardiovasculaire aandoeningen.
In een meta-analyse van 29 vergelijkende onderzoeken van metformine met andere middelen voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 is gebleken dat metformine de HbA1c-waarde significant meer verlaagt in vergelijking met placebo of een dieet en dat ook de controle van de bloedsuikerconcentraties beter was en er gunstige effecten waren op de bloeddruk en het gewicht.4

Uit deze meta-analyse kwamen ook bewijzen dat monotherapie met metformine niet alleen de cardiovasculaire aandoeningen en het overlijden daardoor verlaagt. Het verlaagt ook het overlijden ongeacht de oorzaak, significant ten opzichte van een met dieet behandelde groep met overgewicht en andere bloedglucose verlagende middelen.4

Een andere meta-analyse van 40 vergelijkende onderzoeken concludeerde dat metformine, in vergelijking met placebo en andere orale bloedglucoseverlagende middelen, het overlijden door cardiovasculaire aandoeningen significant vermindert.5

Bijwerkingen

Volgens de productinformatie komen zeer vaak, dus bij 10% of meer van de patiënten, maag-darmklachten voor, zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.1 Door de dosering langzaam te verhogen, en metformine tijdens of na de maaltijd in te nemen, kan de ernst van en het risico op deze bijwerkingen afnemen.
Smaakstoornissen komen vaak voor: bij 1 tot 10% van de gebruikers. Zeer zelden, bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers komen afwijkende leverfunctietesten voor of hepatitis (leverontsteking), en huidreacties, zoals erytheem (roodheid), pruritus (jeuk) of urticaria (netelroos).
Het risico op melkzuuracidose blijkt niet hoger te zijn dan met andere middelen. Minder dan 1% van de gebruikers heeft een verminderde absorptie van vitamine B₁₂, wat bij langdurig gebruik kan leiden tot een vitamine-B₁₂-tekort.

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties voor metformine zijn diabetische keto-acidose of precoma diabeticum, nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 60 ml/min) en acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen verminderen, zoals dehydratie, ernstige infecties of shock. Andere contra-indicaties zijn hartfalen of longinsufficiëntie, recent hartinfarct en shock, maar ook leverinsufficiëntie, acute alcoholvergiftiging en alcoholisme.1

In verband met het risico op nierfunctiestoornissen adviseert de fabrikant om voorafgaand aan de behandeling met metformine de nierfunctie te controleren en bij ouderen de nierfunctie twee tot vier maal per jaar te controleren.1,6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen aanwijzingen dat het gebruik van metformine tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een toename van aangeboren afwijkingen.6 Ook tijdens het geven van borstvoeding zijn bij kinderen geen problemen gemeld.

Plaatsbepaling in de behandeling van diabetes mellitus

Metformine is sinds jaren het middel van eerste keus bij de orale behandeling van diabetes mellitus type 2 vanwege de gunstige balans van werkzaamheid en bijwerkingen, omdat het een aangetoond effect heeft op het verminderen van overlijden door cardiovasculaire aandoeningen en omdat met het middel de meeste praktijkervaring is opgedaan. Met name bij patiënten met overgewicht is met het middel een positief effect te verwachten op het verminderen van het lichaamsgewicht en preventie van cardiovasculaire aandoeningen.
Ofschoon nierfunctiestoornissen, dat wil zeggen een creatinineklaring < 60 ml/min, een contra-indicatie zijn voor het gebruik van metformine, wordt het middel in de praktijk ook bij lagere waarden toegepast. Als leidraad kan worden aangehouden dat het gebruik van het middel in ieder geval moet worden gestaakt bij een creatinineklaring 10-30 ml/min.7,8 Bij een klaring van 30-50 ml/min moet de aanvangsdosering worden verlaagd naar 500 mg 2 dd en kan deze vervolgens zo nodig worden verhoogd.8 Ook moeten patiënten met nierfunctiestoornissen die metformine gebruiken goed worden geïnstrueerd dat als er sprake is van braken, diarree, ziekten gepaard gaande met koorts, of aandoeningen met slechte weefseldoorbloeding het gebruik van metformine moet worden gestaakt.1,7

Voordat een patiënt met diabetes mellitus begint met metformine, moet de voorschrijver voorlichting en educatie geven. Ook de niet-medicamenteuze adviezen zijn van belang. Dus stoppen met roken, voldoende bewegen, gezonde voeding en het streven naar een normaal lichaamsgewicht. Als al deze maatregelen geen of onvoldoende effect sorteren, komt een medicamenteuze behandeling in aanmerking. Als echter met een medicamenteuze behandeling wordt begonnen, dan moeten de niet-medicamenteuze maatregelen worden gecontinueerd. Dit moet ook tijdens elk contact worden gecontroleerd.
In de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening) is metformine de eerste stap in de behandeling.9 Ook in het Geneesmiddelenbulletin is metformine sinds jaren het middel van eerste keus.2

Als de behandeling van diabetes mellitus met metformine onvoldoende of geen effect oplevert, moet de therapietrouw aan de orde worden gesteld en ook de niet-medicamenteuze maatregelen. Als ook maximale doseringen geen verbeteringen sorteren, kan een sulfonylureumderivaat worden toegevoegd aan de behandeling. Combinatiepreparaten worden niet aanbevolen.

Conclusie

Metformine is een zeer goedkoop en werkzaam oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel voor de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 als niet-medicamenteuze maatregelen onvoldoende of geen effect sorteren. De werkzaamheid op harde eindpunten van overlijden is in diverse onderzoeken aangetoond, en van grote cardiovasculaire aandoeningen en overlijden daardoor en overlijden ongeacht de oorzaak bij patiënten met overgewicht. Het bijwerkingenpatroon is over het algemeen gering en beperkt zich meestal tot voorbijgaande maag-darmklachten. Metformine is het eerstekeuzemiddel om patiënten met diabetes mellitus type 2 te behandelen ongeacht het gewicht.