Inleiding

Hypertensie is de belangrijkste risicofactor voor sterfte aan hart- en vaatziekten; specifiek door CVA. Deze sterfte is grotendeels vermijdbaar door adequate behandeling van hypertensie. Daarbij spelen antihypertensiva een grote rol. Bepaalde etnische groepen hebben een hoger risico op hypertensie: mensen met wortels in West- of Zuid-Afrika (onder andere Surinamers, Ghanezen en Nigerianen) of Zuidoost-Azië (Hindoestanen) hebben vaker hypertensie, ook op jongere leeftijd.
Het verlagen van de bloeddruk verlaagt het risico op hart- en vaatziekten of de sterfte daaraan. De multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (CVRM) adviseert om een stappenplan te volgen bij de behandeling van hypertensie.1 Niet voor iedere patiënt geldt echter hetzelfde stappenplan.
Dit artikel is het eerste van twee nascholingsartikelen, waarin ik de belangrijkste medicamenten om hypertensie te behandelen nader belicht. Ik besteed ook aandacht aan groepen mensen voor wie een ander stappenplan te adviseren is.

De multidiscipllinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) en hypertensie

De bloeddruk wordt bepaald door het hartminuutvolume en de perifere weerstand. Via allerlei regelmechanismen beïnvloeden die twee factoren elkaar zodanig dat de bloeddruk onder normale omstandigheden binnen bepaalde grenzen blijft. Bij hoge bloeddruk is de normale regulatie verstoord. Bij langdurige verstoring van dit evenwicht, spreken we van hypertensie.
Voorheen werd het beleid afgestemd op de diastolische bloeddruk. In de richtlijn CVRM is de systolische bloeddruk het belangrijkste. Dat wil niet zeggen dat de diastolische bloeddruk niet belangrijk is, maar de betekenis van een geïsoleerde, verhoogde diastolische bloeddruk voor het risico op hart- en vaatziekten is niet helemaal duidelijk. Bij jongere patiënten lijkt de onderdruk wel een betere voorspeller voor hart- en vaatziekten dan de bovendruk. Bij jongeren is het verstandig om de hoogte van de onderdruk wél mee te nemen in de beslissing of behandeling zinvol is.

Antihypertensiva volgens de richtlijn

Op dit moment zijn er vijf groepen bloeddrukverlagende middelen waarvan het effect op klinische eindpunten, zoals hartinfarcten en CVA’s, is aangetoond: ACE-remmers, bètablokkers,2 ARB’s3, calciumantagonisten4,5 en diuretica6. Van alle genoemde klassen antihypertensiva is aangetoond dat ze het risico op hart- en vaatziekten verminderen door de bloeddruk te verlagen. Bovendien worden ze relatief goed verdragen en zijn ze veilig gebleken.7,8 Op dit moment vormt het arsenaal antihypertensiva een ABCD (zie tabel 1).

[[tbl:446]]

Er worden echter nog steeds nieuwe antihypertensiva ontwikkeld, vaak in vaste combinaties. Als de patiënt meer medicijnen gebruikt, hebben vaste combinaties de voorkeur: in de combinaties zijn de doseringen van de samengestelde medicijnen op elkaar afgestemd en er is geen wisseling in generieke preparaten. Bovendien heeft het gebruik van een combinatiepreparaat een gunstige invloed op de therapietrouw. Uit diverse onderzoeken blijkt namelijk dat medicatie vaker volgens voorschrift wordt ingenomen als het aantal middelen beperkt is en het aantal innamemomenten zo laag mogelijk is.

ABCD-medicatie in stappenplan

Bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie bepalen leeftijd, comorbiditeit, overige specifieke kenmerken van de patiënt en etniciteit de keuze van het antihypertensivum. Ook voorgaande ervaringen van de patiënt met bloeddrukverlagende middelen en potentiële bijwerkingen, interacties en contra-indicaties zijn van belang bij de keuze van het antihypertensivum.
Behandeling met antihypertensiva moet stapsgewijs gebeuren (in enkele maanden) onder regelmatige controle van de bloeddruk en is afhankelijk van hoe de patiënt de medicatie verdraagt. Als de streefwaarde met één middel niet wordt bereikt (bij voldoende therapietrouw), wordt een tweede middel toegevoegd: dat is effectiever dan de dosis van één enkel antihypertensivum te verhogen en beperkt de bijwerkingen. Combinaties van renine-angiotensinesysteem-afhankelijke bloeddrukverlagers (ACE-remmers, bètablokkers en ARB’s) met RAS-onafhankelijke bloeddrukverlagers (diuretica en calciumantagonisten) hebben de voorkeur.
Het stappenplan in tabel 2 geldt bij ongecompliceerde hypertensie bij niet-negroïde patiënten, ouder dan 50 jaar.

[[tbl:447]]

In sommige gevallen (bijvoorbeeld bij het negroïde type) heeft een ander stappenplan de voorkeur (zie tabel 3).

[[tbl:448]]

ABCD-schema als leidraad

Het ABCD-schema is ook de leidraad voor beschrijving van de verschillende antihypertensiva in dit (en het volgende) artikel. In dit deel beschrijf ik de ACE-remmers en ARB’s. In deel 2 van dit artikel (in de volgende TPO) komen bètablokkers, calciumantagonisten en diuretica aan de orde.

ACE-remmers

Angiotensine converting enzyme-remmers (ACE-remmers) zijn in veel gevallen middelen van eerste keus. ACE-remmers behoren samen met de angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) en de renineremmers tot de RAS-remmers, dat wil zeggen dat ze ingrijpen op het renine-angiotensinesysteem (RAS). Dat is een belangrijk regelmechanisme in het lichaam voor de handhaving van een normale bloeddruk. Dit systeem, waarvan de nieren deel uitmaken, zorgt voor: (1) stabilisatie van de bloeddruk, bloedvolume en natriumgehalte; (2) groei van de spiercellen in de wand van de bloedvaten van de nieren en de hersenen en de wand van het hart.
Het RAS zorgt voor productie van angiotensine I. Dat wordt vervolgens door het angiotensine I converterend enzym (ACE) omgezet tot angiotensine II dat het vocht- en natriumgehalte doet stijgen. Naarmate de hoeveelheid vocht in het bloed stijgt, neemt ook de bloeddruk toe. Daarnaast heeft angiotensine II ook een vernauwende invloed op de bloedvaten. Een vernauwing van de bloedvaten verhoogt de weerstand en dus ook de bloeddruk. Bij hypertensie is er eigenlijk sprake van een te actief RAS.
ACE-remmers remmen het ontstaan van angiotensine II en blokkeren de angiotensinereceptoren, met bloeddrukdaling als gevolg. Remming van angiotensine II door ACE-remmers gaat ook harthypertrofie tegen en vermindert de hyperplasie van de gladde spiercellen in de vaatwanden. Ook andere antihypertensiva hebben dit effect.
ACE-remmers hebben ook effect op het vaatverwijdende bradykinine. Bradykinine speelt onder meer een rol bij het ontstaan van ontstekingen. ACE-remmers gaan de afbraak van bradykinine tegen. Hoe de door ACE-remming toegenomen hoeveelheid bradykinine bijdraagt aan de (onder andere antihypertensieve) werking is vooralsnog onduidelijk. Dit additionele bloeddrukverlagende effect is renine-onafhankelijk. Bij sommige patiënten kan het enkele weken duren voordat een optimale daling van de bloeddruk is bereikt. De bloeddrukverlagende werking blijft bij langdurige behandeling behouden. Het plotseling staken van de behandeling veroorzaakt geen snelle bloeddrukstijging. Ook bij een lage reninespiegel kunnen ACE-remmers werkzaam zijn. Enkele voorbeelden van ACE-remmers zijn: enalapril, fosinopril, perindopril, ramipril, trandolapril, zofenopril, captopril en lisinopril. Bijna alle ACE-remmers zijn prodrugs: pas na hydrolyse in de lever kunnen ze hun werking doen. Het bloeddrukverlagend effect van ACE-remmers loopt aanvankelijk parallel met de daling van de angiotensine II-spiegel, maar houdt langer aan.

ARB’s

Van de angiotensine II-receptoren bestaat een subtype, de type 1 angiotensine II-receptor (AT₁-receptor). De AT₁antagonisten candesartan,
irbesartan, losartan, telmisartan en valsartan blokkeren deze receptoren (ze heten dan ook angiotensine I-receptor blokker, ARB) en grijpen daardoor net als de ACE-remmers in op het renine-angiotensinesysteem (RAS), maar dan op een andere plaats. Door selectief de AT₁-receptor te blokkeren remmen ze net als ACE-remmers de werking van angiotensine II.
AT₁-antagonisten verschillen van de ACE-remmers in werking. Ze hebben namelijk geen invloed op de hoeveelheid bradykinine. ACE-remmers veroorzaken meer bradykinine, met als bijwerkingen prikkelhoest, angio-oedeem en de interactie met NSAID’s. De ARB’s komen als tweede keus in het ABCD-schema, voornamelijk als er een contra-indicatie is voor een ACE-remmer. Vooralsnog is er geen plaats voor de combinatie van een ACE-remmer en een ARB.
Naast ACE-remmers en ARB’s grijpen ook renineremmers in op het RAS, maar weer op een andere plaats. Ze remmen selectief het enzym renine waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de spiegels van angiotensine I en II afnemen. Indien voor de behandeling van hypertensie wordt gekozen voor een RAS-remmer, dan gaat op grond van de beschikbaarheid van onderzoeksgegevens op harde eindpunten de voorkeur uit naar een ACE-remmer of, in gevallen waar prikkelhoest een probleem vormt, een AT₁-antagonist.9

ACE-remmers bij specifieke groepen

Bijzondere aandacht verdienen mensen van het negroïde type. Zij hebben een geringere bloeddrukverlaging na behandeling met een ACE-remmer dan het niet-negroïde type, waarschijnlijk omdat bij negroïde mensen met hypertensie lagere renineconcentraties voorkomen. Bij combinatie met een diureticum verdwijnt dit verschil. Dus bij negroïde mensen hebben ACE-remmers als monotherapie minder effect, terwijl combinatie met diuretica wel zinvol is. Bij West-Europeanen, Kaukakische mensen, Turkse mensen en mensen van Aziatische afkomst (bijvoorbeeld Hindoestanen, Chinezen en Indonesiërs) lijken ACE-remmers goed effect te hebben. Bij Marokkaanse mensen zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat hypertensie veel meer voorkomt dan bij andere bevolkingsgroepen. De Berberse bevolking heeft wel vaker diabetes, wat weer kan leiden tot hypertensie. Bij Hindoestanen komt ook veel diabetes voor en daardoor meer diabetische nefropathie. Dit leidt ook tot hypertensie. Bij Hindoestanen kunnen diuretica diabetes mellitus uitlokken. Bij hen lijkt de combinatie van ACE-remmers met calciumantagonisten een betere keus.

Bijwerkingen van ACE-remmers

(Orthostatische) hypotensie in het begin van de behandeling, met name na een eerste dosis en na dosisverhoging, kan bij alle ACE-remmers optreden. Het komt vaker voor bij hoge reninespiegels (bijvoorbeeld bij hartfalen) en bij bestaand natrium- of vochtvolumetekort, zoals het geval kan zijn bij diureticagebruik en lage zoutinname. Symptomen als duizeligheid, zwakte en (zelden) flauwvallen kunnen hierbij optreden. In samenhang met hypotensie zijn ook tachycardie, angina pectoris, myocardinfarct en CVA gemeld. Daarom is het raadzaam om met een lage dosering te beginnen en deze voorzichtig te verhogen om hypotensieve reacties te vermijden.
De meest gerapporteerde bijwerking van ACE-remmers is kriebelhoest. Deze hoest reageert niet op hoestprikkeldempende middelen. Het is dus belangrijk deze hoest als bijwerking te herkennen. Bij vrouwen en niet-rokers is het risico van deze bijwerking tweemaal zo groot als bij mannen en rokers. De droge hoest ontstaat meestal binnen een maand nadat de patiënt met een ACE-remmer is begonnen en verdwijnt meestal binnen een maand nadat de behandeling gestaakt is. ACE-remmers hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen. Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie verslechteren, vooral bij een al verminderde nierfunctie of stenose in de nierarterie.
ACE-remmers kunnen de insulinegevoeligheid verbeteren en hypoglykemie veroorzaken; met name bij goed glykemisch ingestelde diabetespatiënten moet je hier rekening mee houden.

Interacties

Kaliumsparende diuretica en kaliumzouten kunnen het effect op de kaliumspiegel versterken en moeten in principe niet gelijktijdig met een ACE-remmer worden gebruikt; bij gelijktijdige toepassing moet in elk geval regelmatig de kaliumspiegel worden gecontroleerd. Het risico van hyperkaliëmie wordt ook groter bij combinatie met een aldosteronantagonist en/of een bèta-blokker, een combinatie die vaak wordt toegepast bij chronisch hartfalen. Dit risico wordt nog groter als er ook een NSAID wordt gegeven of als er sprake is van diabetes mellitus of een verminderde nierfunctie. NSAID’s kunnen de werking van ACE-remmers verminderen. Zowel ACE-remmers als NSAID’s kunnen nierinsufficiëntie veroorzaken.

Welke ACE-remmer?

Er zijn veel ACE-remmers op de markt. Wanneer kiest men welke ACE-remmer? Ik beschrijf enkele overwegingen die mee kunnen spelen bij het voorschrijven.
Van oudsher is er veel ervaring met enalapril. Enalapril heeft echter een korte halfwaardetijd en dat betekent dat, voor een goede bloeddrukdaling, de patiënt tweemaal per dag een tablet moet slikken. Dat is bij andere ACE-remmers niet het geval.
Ook kan het per land verschillen naar welke ACE-remmer de voorkeur uitgaat. Vanuit de Amerikaanse en Europese literatuur zijn goede resultaten bekend met perindopril. In de Engelse literatuur is juist lisinopril goed gedocumenteerd. Bijna alle ACE-remmers worden via de nieren uitgescheiden, maar enkele zowel via de nieren als de lever. Bij fosinopril neemt de lever grotendeels de uitscheiding voor zijn rekening. Fosinopril kan worden voorgeschreven aan patiënten met nierinsufficiëntie. Alleen captopril, enalapril en lisinopril zijn voor renovasculaire hypertensie geregistreerd; zij gaan verdere verslechtering van de nierfunctie tegen. Lisinopril en ramipril zijn geregistreerd voor diabetes mellitus met beginnende nefropathie, gekenmerkt door micro-albuminurie.
Bij de keuze voor een ACE-remmer kan de prijs ook een rol spelen: zofenopril is een van de duurste ACE-remmers (39 cent per tablet), terwijl er weinig bekend is over goede resultaten. Enalapril en lisinopril zijn de goedkoopste ACE-remmers (2 tot 3 cent per tablet, afhankelijk van de sterkte), perindopril kost tien keer zo veel als enalapril; en fosinopril ongeveer vier maal zoveel. De informatie over de prijs komt uit het Farmacotherapeutisch Kompas.9

Deel twee van dit artikel verschijnt in het volgende nummer van TPO (6). Dan komen dus bètablokkers, calciumantagonisten en diuretica aan de orde.