Inleiding

In drie artikelen komt de huidige medicatie bij hypertensie aan bod. Het vorige deel (zie TPO 2014:9;134-8) ging onder meer over een handige leidraad voor de belangrijkste antihypertensiva uit de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (CVRM) (zie tabel 1).

[[tbl:450]]

De A (ACE-remmers) en een deel van de B (ARB) kwamen in deel 1 aan bod. In dit artikel wordt de werking van bètablokkers beschreven. In het derde en laatste deel volgen de calciumantagonisten en diuretica.

Bèta-receptorblokkerende sympathicolytica (bètablokkers)

De meest gebruikte bètablokkers zijn atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nebivolol en sotalol.1
Voor het begrip van de werking van bètablokkers volgt eerst een uitleg over stresshormonen en bètareceptoren. Het autonome zenuwstelsel kan onder meer het hart aanzetten tot grotere activiteit door stresshormonen zoals adrenaline in de bloedsomloop te brengen. Stresshormonen binden zich aan bètareceptoren en bètablokkers blokkeren die bètareceptoren. Receptoren zijn een soort eiwitten in de cellen waaraan specifieke moleculen zich kunnen binden. Er zijn drie belangrijke types receptoren: alfareceptoren, bèta 1- en bèta 2-receptoren. Alfareceptoren zitten in de bloedvaten van onder andere de huid. Bij prikkeling ontstaat een sterke constrictie van de bloedvaatjes. Bèta 1-receptoren zitten vooral in het hart, met name in de pacemakercellen van het hartspierweefsel. Daardoor geeft prikkeling van de bèta 1-receptoren tachycardie (versnelling van de hartfrequentie) en toename van het hartminuutvolume. Bèta 2-receptoren zitten niet alleen in de hartspier, maar ook in het gladde spierweefsel van bronchiën, maagdarmkanaal en bloedvaten. Prikkeling van de bèta 2-receptoren geeft onder andere bronchodilatatie, vermindering van slijm in de longen en vaatverwijding in spierweefsel. Het stimuleert ook de glycogenolyse (vrijkomen van glycogeen). Blokkering van de bètareceptoren heeft als gevolg dat het stresshormoon zijn werk niet kan doen, het hartminuutvolume afneemt, de perifere circulatie vermindert en de bloeddruk daalt.

Indicaties voor bètablokkers

[[tbl:451]]

Afhankelijk van de werking worden bètablokkers ingedeeld in selectief of niet-selectief. Selectief staat voor de eigenschap bij voorkeur de bèta 1- receptor te blokkeren.

Niet-selectieve bètablokkers

De niet-selectieve bètablokkers carvedilol, pindolol, propranolol en sotalol blokkeren zowel bèta 1- als bèta 2-receptoren. Deze bètablokkers hebben behalve op het hart (bèta 1-receptor) ook invloed op de ademhalingswegen (bronchoconstrictie) en op de regeling van de glucosespiegel in het bloed (remming van de glycogenolyse, zodat hypoglykemie minder snel wordt gecorrigeerd). Deze effecten zijn ongewenst bij patiënten met astma en/of diabetes. Daarom worden ze liever niet voorgeschreven aan patiënten met hypertensie in combinatie met deze aandoeningen.
Sotalol wordt daarentegen veel gebruikt om hartritmestoornissen te reguleren, zoals boezemfibrilleren. Sotalol heeft naast bètareceptorblokkerende werking bijzondere eigenschappen. Het vertraagt de hartfrequentie doordat het de elektrische geleidingssnelheid door de hartspiervezel verlengt en daarmee de prikkelgeleiding vertraagt.
Carvedilol heeft naast bèta 1- en bèta 2-blokkerende werking ook zwakke alfa 1-blokkerende eigenschappen, waardoor het een vaatverwijdend effect heeft en de perifere weerstand niet toeneemt. Labetalol heeft zowel alfa 1-blokkerende als niet-selectieve bètareceptorblokkerende eigenschappen en is eerste keus bij zwangerschapshypertensie.

Selectieve bètablokkers

Selectieve bètablokkers (onder andere atenolol, bisoprolol, metoprolol en nebivolol) oefenen hun werking voornamelijk uit op de bèta 1-receptoren. Dit zijn dan ook de bètablokkers van voorkeur, áls er een indicatie is voor bètablokkers bij de behandeling van hypertensie. Patiënten met chronische obstructieve luchtwegaandoeningen kunnen deze medicijnen gebruiken. Bij verhoging van de dosering verdwijnt de ‘selectiviteit’ geleidelijk en gedragen zij zich meer en meer als niet-selectieve bètablokkers.

Indicaties en contra-indicaties

Bij veel cardiovasculaire aandoeningen (en risicofactoren) zijn er indicaties voor bètablokkers, bijvoorbeeld bij hypertensie, angina pectoris, ritmestoornissen, hartfalen of hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. Bij veel van deze aandoeningen is zowel een verbetering van de klachten als een afname van de sterfte aangetoond.
Medicamenteuze behandeling met bètablokkers is gericht op het verbeteren van de vulling tijdens diastole en het verminderen van ischemie. Door een afgenomen hartfrequentie verbetert de vulling tijdens diastole en bij inspanning hoeft het hart minder zuurstof te gebruiken. Dit maakt bètablokkers geschikt bij angina pectoris, post-myocardinfarct en bij hartfalen.
Contra-indicaties voor alle bètablokkers zijn: sinusbradycardie, met name sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads AV-blok, bronchospasmen, hypotensie, cardiogene shock en niet adequaat behandeld hartfalen. Niet-selectieve bètablokkers worden niet voorgeschreven aan patiënten met astma of COPD. Voorzichtigheid is ook geboden bij een eerstegraads AV-blok, bij perifere circulatiestoornissen, zoals de ziekte of het fenomeen van Raynaud.

Bijwerkingen

Bètablokkers kunnen kortademigheid veroorzaken en astma-aanvallen provoceren: vooral niet-selectieve bètablokkers en in hogere doseringen ook de selectieve. De perifere circulatie kan verslechteren (koude handen en voeten). Prikkelgeleidingsstoornissen kunnen optreden. Ook ongewenste bloeddrukdalingen zijn beschreven; bij de bètablokkers met een alfa 1-blokkerende werking (labetalol en in mindere mate carvedilol) kan met name bij ouderen orthostatische hypotensie optreden. Hypoglykemie kan worden geprovoceerd bij met insuline behandelde diabetes-mellituspatiënten; voor de selectieve bètablokkers geldt dit nauwelijks. Vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, visusstoornissen en erectiestoornissen treden soms op.
Hydrofiele bètablokkers (onder andere atenolol en sotalol) kunnen de bloed-hersenbarrière moeilijker passeren dan meer lipofiele bètablokkers (propranolol en metoprolol) en geven daardoor mogelijk minder aanleiding tot depressie, angstige dromen en nachtmerries dan de lipofiele bètablokkers. Ook kunnen huidreacties (‘rash’) en droge ogen voorkomen. Bètablokkers kunnen de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van anafylactische reacties doen toenemen. Daarnaast kunnen ze de symptomen van hyperthyreoïdie en de sympathische verschijnselen van een hypoglykemische reactie (transpireren, hartkloppingen) mogelijk maskeren. Bepaalde bètablokkers blijken diabetes mellitus te kunnen luxeren, meer dan bij andere antihypertensiva.

Combinaties

Bètablokkers en ACE-remmers of ARB’s bij hartfalen

ACE-remmers zijn succesvol bij de behandeling van (a)symptomatisch linkerventrikeldisfunctie.2 Zij voorkomen niet alleen een verdere verslechtering van de hartfunctie, maar verbeteren ook de mortaliteit. Ook de bètablokkers carvedilol, metoprolol en bisoprolol hebben aangetoond de mortaliteit te verbeteren bij hartfalen. Combinatietherapie geeft additionele mortaliteitsreductie. ARB’s zijn even effectief als ACE-remmers bij hartfalen en kunnen met bètablokkers worden gecombineerd als er geen contra-indicaties zijn.

Bètablokkers en ACE-remmers of ARB’s na een myocardinfarct

Bètablokkers geven na een myocardinfarct een mortaliteitsreductie tot 40%. Bètablokkers moeten zo snel mogelijk na een infarct worden gegeven en levenslang worden gecontinueerd. De diverse bètablokkers zijn onderling vergelijkbaar qua effect. Contra-indicaties zijn ernstige COPD, tweede- of derdegraads AV-blok, longoedeem, hypotensie, shock en na cocaïnegebruik. Voorheen was men voorzichtig met bètablokkers bij diabetes mellitus. Juist diabetespatiënten blijken bij combinatietherapie een betere overleving te hebben. Na een hartinfarct moeten dus ook diabetespatiënten een bètablokker krijgen. Ook na een hartinfarct geeft combinatietherapie van bètablokkers en ACE-remmers of ARB’s een additionele mortaliteitsreductie.

Bètablokkers en ACE-remmers of ARB’s bij diabetes mellitus

Coronairlijden is de belangrijkste oorzaak van ziekte en sterfte bij diabetes mellitus. Coronair insufficiëntie en stille ischemie komen vaak voor bij diabetespatiënten. Bètablokkers blijken zeer effectieve middelen te zijn om cardiovasculaire complicaties van diabetes te voorkomen. Bètablokkers voorkomen met name plotse hartdood. De angst dat door bètablokkers hypoglykemie-symptomen onvoldoende worden waargenomen, blijkt ongegrond als er selectieve bètablokkers worden gebruikt. In diverse onderzoeken blijken wel meer nieuwe diabeten te ontstaan bij bètablokkergebruik, vergeleken met andere antihypertensiva.

Bètablokkers en ACE-remmers of ARB’s bij hypertensie

Bij de behandeling van hypertensie, is vaak combinatietherapie met andere antihypertensiva noodzakelijk. ACE-remmers geven een stijging van het renine. De bètablokker kan dit verhinderen en is daardoor een zinvolle combinatie, als de patiënt een hoog cardiovasculair risico heeft (bijvoorbeeld diabetes, oud myocardinfarct of linkerventrikeldisfunctie). Combinatietherapie geeft een daling van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Concluderend kan gesteld worden dat de combinatie van bètablokkers met ACE of ARB’s bij veel cardiovasculaire ziekten zinvol is.

Beschouwing

Uit onderzoek blijkt dat diverse bètablokkers effectieve bloeddrukverlagers zijn. Bovendien verlagen ze mortaliteit en morbiditeit. Bètablokkers waren lange tijd eerstekeuspreparaten voor de behandeling van hypertensie, zonder comorbiditeit. Als monotherapie staan ze echter de laatste tijd ter discussie. In enkele meta-analyses bleken bètablokkers minder effectief te beschermen tegen complicaties van hypertensie dan de overige antihypertensiva. In de meeste (internationale) hypertensie richtlijnen zijn de bètablokkers geen middel van eerste keus meer.
Bètablokkers zijn nog steeds eerstekeuspreparaten bij coronairlijden, chronisch hartfalen en ritmestoornissen. Aangetoond is dat ze bij deze indicaties de overleving verbeteren en/of een gunstig effect hebben op de cardiovasculaire morbiditeit.
Er is voldoende bewijs dat bètablokkers voor grote groepen patiënten met verhoogde bloeddruk een goede keus zijn.3 Bètablokkers blijven dus een volwaardige optie bij de medicamenteuze behandeling van verhoogde bloeddruk.
Kiest men bij hypertensie voor een bètablokker dan gaat in eerste instantie de voorkeur uit naar een selectieve bètablokker, waarvan aannemelijk is dat de prognose op langere termijn gunstig wordt beïnvloed. Metoprolol is dan een goede keus en heeft als voordeel dat het in grote klinische studies is onderzocht. Als er redenen zijn om een niet-selectieve bètablokker voor te schrijven is propranolol, waarvan net als metoprolol een gunstig effect op de prognose is aangetoond, een goede keus. Atenolol lijkt echter minder effectief dan andere bètablokkers.4 Het Nederlands Huisartsen Genootschap heeft mede op grond daarvan een voorkeur uitgesproken voor metoprolol boven atenolol.5 Bij de jongere patiënt (< 50 jaar) kan een bètablokker zeker geïndiceerd zijn, vooral bij aanhoudende stress. Hoewel men terughoudend is vanwege de bijwerkingen, laat juist deze groep een significante vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zien bij gebruik van bètablokkers. Uitsluipen van een bètablokker voorafgaand aan de overstap op een ACE-remmer of ARB lijkt bij hypertensiebehandeling niet noodzakelijk. Het plotseling staken van een bètablokker bij patiënten met angina pectoris moet echter worden vermeden, vanwege mogelijke rebound-aanvallen van angina pectoris. Concluderend: (selectieve) bètablokkers zijn nog steeds effectief voor de behandeling van hypertensie. Het kan in combinatie met andere antihypertensiva gegeven worden en verlaagt dan additioneel morbiditeit en mortaliteit. Bij COPD vormt het geen contra-indicatie, bij astma is terughoudendheid gewenst.