Indeling calciumantagonisten

De calciumantagonisten kun je op grond van hun chemische structuur onderverdelen in twee groepen: de dihydropyridinen (tabel 1) en een restgroep, de overige calciumantagonisten (tabel
2).
[[tbl:335]]

De prijzen van de hier genoemde middelen ontlopen elkaar niet veel. Een gemiddelde maanddosis kost 7 tot 9 euro.
[[tbl:336]]

Werking

Vrije calciumionen zijn nodig om gladde spiercellen te laten contraheren (samentrekken). De cel neemt dit calcium op uit de extracellulaire ruimte via speciale kanalen in de celmembraan: de calciumkanalen. Calciumantagonisten zijn middelen die dit transport tegengaan. Hierdoor kunnen spiercellen in de wand van de bloedvaten, bijvoorbeeld in de wand van de arteriolen, niet contraheren en treedt vaatverwijding op. Hierdoor daalt de weerstand in de slagaders en neemt de doorbloeding van bijvoorbeeld het hart toe. De zuurstoftoevoer naar het myocard neemt hierdoor eveneens toe. De bloeddruk daalt en de belasting van het hart vermindert.
Daarnaast zijn vrije calciumionen nodig voor de impulsvorming en impulsgeleiding in het hart. Calciumantagonisten uit de groep overige calciumantagonisten (diltiazem en verapamil) remmen de opname van calciumionen in de cellen van de atrioventriculaire knoop (de impulsvormende cellen) en in de cellen die de impuls door het hart geleiden. Bij bepaalde hartritmestoornissen reguleren deze calciumantagonisten de hartslag.

Effecten

Er zijn verschillende onderzoeken waaruit blijkt dat de langwerkende dihydropyridines en de kortwerkende in een farmaceutische vorm met geleidelijke afgifte, effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk en ook dat zij de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten bij patiënten met hoge bloeddruk verminderen. Het Allhat-onderzoek uit 2002 geeft aan welke plaats calciumantagonisten innemen ten opzichte van andere antihypertensiva. Dit onderzoek vergelijkt behandeling met een thiazidediureticum (chloortalidon) met behandeling met een ACE-remmer (in het onderzoek lisinopril) en met behandeling met een calciumantagonist (in het onderzoek amlodipine). De cardiovasculaire sterfte en het optreden van een hartinfarct verschilt niet tussen de drie groepen, maar de met een thiazidediureticum behandelde groep heeft een betere uitkomst doordat er minder hartziekten – zoals hartfalen – ontstaan. Op basis hiervan is een calciumantagonist (en overigens ook een ACE-remmer) tweede keus in vergelijking met een thiazidediureticum.

Dihydropyridines

De praktijkondersteuner heeft het meest te maken met dihydropyridinen. We beschrijven de werking, welke soorten er zijn, de bijwerkingen en de interacties.

Werking

Dihydropyridinen of nifedipine-achtigen werken antihypertensief door vaatverwijding. Daarnaast hebben ze een gunstige werking bij angina pectoris. Dihydropyridinen hebben een geringe invloed op de impulsvorming en de prikkelgeleiding in het hart. Ze beïnvloeden de hartfrequentie dus maar weinig.
De verschillen tussen de dihydropyrinen onderling zijn klinisch gezien niet erg groot. De verschillen betreffen vooral opname en uitscheiding, waardoor er onderscheid is in doseerfrequentie.

Bijwerkingen

De bijwerkingen hangen samen met de werking en kunnen tussen de verschillende calciumantagonisten verschillen in ernst. Vooral bij de dihydropyridinen kunnen de vaatverwijdende effecten leiden tot hoofdpijn en ‘flushes’ (rood worden). Ook kan duizeligheid optreden. De vaatverwijding kan leiden tot een reflextachycardie. Hierbij reageert het hart op de bloeddrukdaling met een versnelde hartactie. Deze bijwerkingen hangen vooral samen met een hoge plasmaspiegel. Bij toepassing van langwerkende middelen of middelen met gereguleerde afgifte ontstaan geen hoge piekspiegels en treden deze bijwerkingen minder op.
Andere bijwerkingen zijn hypotensie, lichte hartkloppingen, maagdarmklachten, oesophageale reflux en enkeloedeem.
Het gebruik van kortwerkende calciumantagonisten kan de kans op hart- en vaatziekten verhogen. Zo zou gebruik van het kortwerkende nifedipine bij patiënten met coronaire ziekten de kans op sterfte verhogen. Het advies is daarom alleen nifedipine met gereguleerde of vertraagde afgifte voor te schrijven.

Interacties

Omdat de afbraak van calciumantagonisten via bepaalde enzymen plaatsvindt (het CYP3A4-systeem in de lever), kunnen er interacties optreden met geneesmiddelen en voedingsstoffen die dit enzymsysteem beïnvloeden. Sommige hiv-middelen hebben een remmende werking, evenals middelen als itraconazol en cimetidine. Maar ook voedingsmiddelen als grapefruit en zelfzorgmiddelen als cranberry remmen het CYP3A4-systeem, waardoor de spiegels van calciumantagonisten soms tot hoge waarden kunnen stijgen. Andere middelen, zoals het anti-epilepticum carbamazepine, stimuleren dit CYP3A4-systeem, waardoor de afbraak versnelt en het effect afneemt.

Nifedipine

Nifedipine hoort bij de groep calciumantagonisten met een dihydropyridinestructuur. Het heeft een langzaam intredende, vaatverwijdende werking, doordat het vertraagd vrijkomt uit de retard-tablet en de OROS-tablet. De opname van nifedipine is goed. Bij de retard-tablet is na 1,5 tot 4,5 uur de maximale bloedspiegel bereikt. De OROS-tablet geeft nifedipine met een constante snelheid af gedurende 16 tot 18 uur. De afbraak vindt plaats in de lever door het CYP3A4-systeem, dat nifedipine omzet tot inactieve metabolieten die met de urine worden uitgescheiden.

Indicaties en contra-indicaties

Nifedipine wordt ingezet bij essentiële hypertensie en stabiele angina pectoris, maar alleen indien bètablokkers onvoldoende werkzaam of gecontra-indiceerd zijn.
Een contra-indicatie is hypotensie. Daarnaast raadt men af het middel te gebruiken bij zwangerschap en borstvoeding.

Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen van nifedipine zijn roodheid in het gezicht (‘flush’, vooral in het begin), warmtesensaties, hoofdpijn, hartkloppingen, (enkel-)oedeem, duizeligheid, vermoeidheid en maag-darmklachten. Soms meldt men te sterk verlaagde bloeddruk, tachycardie, flauwvallen, benauwdheid, pijn of krampen in de benen. Daarnaast komen slapeloosheid, nervositeit, tremor, nycturie, polyurie en tintelingen voor en kunnen huidreacties (pruritus, urticaria, exantheem) optreden.

Interacties en voorzorgen

Interacties treden op met geneesmiddelen die het CYP3A4-systeem remmen of stimuleren, zoals hiv-middelen, itraconazol, cimetidine en het anti-epilepticum carbamazepine. Er zijn ook interacties met grapefruit en cranberry. Bij diarree kan de werkingsduur van de OROS-tablet verkort zijn.

Dosering

Gebruik alleen nifedipine met vertraagde of gereguleerde afgifte.
Bij essentiële hypertensie en stabiele angina pectoris is het advies om te starten met 30 mg per dag eenmaal daags, en dit zo nodig stapsgewijs te verhogen tot maximaal 120 mg eenmaal per dag.
De retard-tablet en de OROS-tablet moeten patiënten ’s ochtends in zijn geheel innemen.

Overige calciumantagonisten

De groep overige calciumantagonisten omvat diltiazem en verapamil (zie tabel 2). Als praktijkondersteuner zul je deze middelen ook in de praktijk tegenkomen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Diltiazem en verapamil vertragen de impulsvorming en prikkelgeleiding in het hart en hebben daarnaast ook een antihypertensieve werking. Ze hebben als meest gebruikelijke indicatie angina pectoris en vertraging van een te snelle hartfrequentie.

Calciumantagonisten in de praktijk

Calciumantagonisten zijn geen eerstekeusmiddel bij ongecompliceerde hypertensie. Bij de behandeling van essentiële hypertensie zonder comorbiditeit adviseert het Farmacotherapeutisch Kompas op grond van de aangetoonde verbetering van de prognose en vanwege de prijs als eerste keus monotherapie met een thiazidediureticum of een bètablokker. Als specifieke patiëntengroep die in aanmerking komt voor calciumantagonisten in combinatie met een diureticum, noemt de NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement patiënten van het negroïde ras. De achtergrond hiervan is dat bètablokkers en ACE-remmers bij deze patiënten in het algemeen een geringer bloeddrukverlagend effect hebben. Het Farmacotherapeutisch Kompas stelt dat een dihydropyridine ook in aanmerking kan komen bij ouderen en als tweede middel en bij chronische nierziekten. De voorkeur gaat in elk geval uit naar een preparaat met geleidelijk intredende en lang aanhoudende werking, waarvan er uit grote klinische onderzoeken aanwijzingen zijn voor een gunstig effect op harde eindpunten (zoals mortaliteit of hartinfarct). Zo’n preparaat is nifedipine met vertraagde of gereguleerde afgifte. Een tweede mogelijkheid is nitrendipine. De NHG-Standaard spreekt geen voorkeur uit.
Voor de praktijk is het van belang de patiënt te instrueren geen grapefruitsap te drinken, maar ook geen cranberrypreparaten te gebruiken. Patiënten gebruiken cranberryprepraten wel om recidiverende urineweginfecties te voorkomen. Daarnaast is het goed patiënten te melden dat de wand van de OROS-tablet niet wordt verteerd. Men kan deze soms in de ontlasting aantreffen.