Inleiding

Insulineresistentie is een complex onderwerp waar veel onderzoek naar wordt gedaan. Deze nascholing geeft een overzicht van de stand van zaken in de wetenschap.
Insulineresistentie speelt een rol bij diabetes mellitus type 2 (DM2). DM2 verschilt van diabetes type 1 (DM1) doordat bij deze vorm van diabetes sprake is van insulineresistentie en er geen plotselinge uitval is van β-cellen in de pancreas, zoals bij DM1. Overigens is er bij DM2 ook sprake van uitval van β-cellen, maar dat gebeurt geleidelijk door de insulineresistentie en de uitputting van de β-cellen. Die situatie is dus anders.
DM2 is niet alleen de meestvoorkomende vorm van diabetes (95% van de patiënten heeft type 2), maar is ook − zoals we inmiddels wel weten − een snel toenemende welvaartsziekte die een wereldwijde bedreiging vormt voor zorgsystemen en nationale economieën.1,2

Om te kunnen begrijpen wat insulineresistentie is, moeten we eerst het normale, gezonde insulinemetabolisme begrijpen.

Normaal insulinemetabolisme

Insuline is een hormoon dat cellen in het lichaam aanzet tot het opnemen van glucose. Dit hormoon:

• remt de productie van glucose uit glycogeen in de lever;
• zet de lever aan tot opslaan van een glucosevoorraad in de vorm van glycogeen (glycogenese);
• zet de vetcellen aan tot het opslaan van vet in de vorm van triglyceriden (lipogenese);
• remt de lipolyse: de afbraak van vet in glycerol en vrije vetzuren (free fatty acids: FFA).

Glucose is de belangrijkste brandstof voor alle lichaamscellen. De spieren nemen tweederde van alle glucose op die tijdens een maaltijd wordt aangevoerd. Het overschot aan glucose wordt opgeslagen in de lever en de vetcellen als respectievelijk glycogeen en triglyceride. In (langere) tijden van voedseltekort of vasten spreekt het lichaam deze voorraden aan. Dan wordt energie vrijgemaakt door verbranding van vrije vetzuren uit vetcellen en glucose dat in de lever als glycogeen was opgeslagen.
Hoewel alle cellen receptoren hebben die gevoelig zijn voor insuline (waardoor glucose de cel in kan stromen), zijn de gevoeligste organen het vetweefsel, de lever, de spieren en de darm. Als we het over insulineresistentie hebben, gaat het voornamelijk over deze vier orgaansystemen.
Tot slot is het belangrijk je te realiseren dat, in tegenstelling tot wat altijd werd aangenomen, zowel vetweefsel als spierweefsel zeer actieve endocriene organen zijn. Vetweefsel produceert adipokines en spierweefsel myokines. Dit zijn hormonen die een breed scala aan functies regelen voor de energievoorziening van het lichaam.

De pathofysiologie van DM2

De pathofysiologie van DM2 is samengevat in de figuur. Insulineresistentie speel al een rol in de fase vóórdat iemand diabetes krijgt. Bij insulineresistentie is het stofwisselingsproces verstoord: de insuline werkt niet (meer) goed op het doelorgaan en daardoor vraagt het lichaam om steeds meer insuline. Dan komt er te veel insuline in het bloed (hyperinsulinemie). In de loop der tijd vermindert de overdreven productie van insuline door uitputting van de β-cellen en neemt zelfs af tot minder dan fysiologisch niveau door de nog verdere afname van het aantal β-cellen. Uiteindelijk is er dus te weinig insuline. Dan stijgt het glucosegehalte in het bloed.
De stijging van het glucosegehalte in de circulatie (hyperglykemie) heeft een schadelijk effect op de structuur en werking van eiwitmoleculen die immers de bouwstoffen van vitale enzymen zijn in de cellen. Dit proces noemen we glycosylering: ‘versuikering’ van eiwitten.
We denken dat de hyperinsulinemie en insulineresistentie vooral de oorzaken zijn van macrovasculaire schade en dat de glycosylering van eiwitten de oorzaak is van microvasculaire schade, die veel later komt. Deze grens is overigens niet zo zwart-wit.
Alle onderzoekers zijn het erover eens dat obesitas de belangrijkste aanjager is van insulineresistentie. Toch krijgt niet iedereen met obesitas of insulineresistentie DM2, want ook slanke mensen kunnen de aandoening krijgen. Obesitas is dus niet de oorzaak van DM2, maar de genetische aanleg is cruciaal.

[[img:429]]

Onderzoek naar insulineresistentie

De ontdekking dat spier- en vetweefsel endocriene organen zijn en dat de bacterieflora van onze dikke darm (microbioom) ook invloed heeft op diabetes mellitus heeft een nieuwe golf research op gang gebracht. Verder is de uitdaging om een geneesmiddel te maken dat de ziekte kan genezen van groot commercieel belang. De meeste onderzoeksgroepen richten zich op de rol van de vier belangrijkste spelers bij insulineresistentie: lever, vetweefsel, spierweefsel en darm.
Geen enkele onderzoeksgroep heeft de enige, echte oorzaak van insulineresistentie ontdekt. Wel zijn er vele oorzakelijke factoren en verbanden gevonden die waarschijnlijk in samenspel insulineresistentie veroorzaken. De rol van deze vier orgaansystemen ga ik nu bespreken.

Spierweefsel en insulineresistentie

De spieren zijn de belangrijkste afnemers van glucose en hebben de meeste insulinereceptoren. Toch staat niet vast dat insulineresistentie begint in de spieren, maar het mechanisme is wel duidelijk. Door insulineresistentie komt er te weinig glucose in de spiercel en gaat de spiercel intern vetreserves aanleggen, het zogenaamde intramyocellulaire vet.
Dit proces is nodig om vrije vetzuren te maken die als brandstof dienen en die de energiebehoefte van de spier overnemen. Er is veel onderzoek gedaan naar het gevolg van deze abnormale vetopslag. Men denkt dat deze wordt veroorzaakt door een aangeboren defect in de mitochondriën (celorganellen die energie produceren). In elk geval is aangetoond dat intramyocellulair vet de celhuishouding van spiercellen verstoort en de productie van myokines, die insulineresistentie tegengaan, afremt (myokines zijn de door de spiercellen geproduceerde hormonen die vrijkomen bij lichaamsbeweging). Daardoor neemt de insulineresistentie toe en komen er, door stress in de cel, ontstekingsfactoren vrij in de spiercel. Die ontstekingsfactoren komen vervolgens weer in de bloedsomloop terecht.
Een verhoogde activiteit van spieren (lichamelijke activiteit) heeft een omgekeerd effect. Het intramyocellulaire vet verdwijnt en daarmee de ongunstige effecten op de insulineresistentie. Ook de abnormale werking van de mitochondriën is reversibel. Er is nog veel onderzoek nodig om het exacte mechanisme van lichamelijke activiteit op insulineresistentie vast te stellen.3,4,5

Vetweefsel en insulineresistentie

In het gezonde lichaam is vetweefsel een endocrien orgaan dat veel hormonen aanmaakt. De bekendste zijn: adiponectine, leptine en TNF-α. Daarnaast is vetweefsel een opslagplaats van triglyceriden. Een triglyceride is een molecuul dat bestaat uit glycerol en drie vetzuurstaarten.
Als deze vetzuurstaarten worden afgesplitst van het glycerol ontstaan er vrije vetzuren (free fatty acids: FFA) die voor de energievoorziening van de cellen kunnen worden gebruikt.
Er is consensus over de schadelijke rol van overmatig veel FFA in de bloedsomloop. Zij veroorzaken schade door de aanmaak van ontstekingsfactoren die veel organen kunnen aantasten.
Bij insulineresistentie komt er te weinig glucose in de cel, waardoor de vetcel ‘denkt’ dat er een toestand van vasten is ontstaan. Daardoor gaan de vetcellen (adipocyten) uit triglyceriden FFA produceren die in de bloedsomloop terechtkomen. Bij echt vasten zouden deze worden gebruikt voor de energievoorziening maar nu blijven ze circuleren, met alle schadelijke gevolgen van dien. De lever maakt VLDL vrij (‘very low density cholesterol’) dat wordt omgezet in triglyceriden die door de vetcellen worden opgenomen om er weer FFA van te maken. Daarom zie je bij een metabool syndroom dus een verhoogd triglyceridengehalte.
Er zijn minstens tien belangrijke adipokines (vetcelhormonen) bekend die invloed hebben op de energiehuishouding, variërend van de eetlust (hersenen), gluconeogenese (lever), lipolyse (vetweefsel) en β-celfunctie (pancreas) tot voedselopname (darm). Twee daarvan wil ik bespreken.

• Adiponectine veroorzaakt een afname van insulineresistentie en obesitas. Het adiponectinegehalte in het bloed van mensen met DM2 is laag. Thiazolidinederivaten (TZD’s), zoals pioglitazon en het uit de handel genomen rosiglitazon, verhogen het adiponectinegehalte en waren daarom succesvol in het bestrijden van insulineresistentie. Zij zijn in onbruik geraakt door ongunstige bijwerkingen.

• Leptine kun je beschouwen als een vetcelregulator (adipostaat) die gunstig werkt op de proliferatie van spiercellen, de eetlust doet afnemen en de insulinegevoeligheid van spier- en levercellen doet toenemen.

Doordat de vetcel bij insulineresistentie ‘denkt’ dat het lichaam vast, komen de adipokines vrij die juist het verkeerde effect hebben en wordt het effect van adiponectine en leptine tenietgedaan.
Tot slot moeten we nog onderscheid maken tussen visceraal vet (in de buik en lever) en subcutaan vet (onder de huid). Met enige reserve kun je zeggen dat visceraal vet ‘abnormaal’ vet is dat is ontstaan door de aanwezigheid van insulineresistentie. Het lichaam schakelt immers over van glucoseverbranding naar vetverbranding en legt als het ware reservevet aan op plaatsen waar het niet hoort, niet goed functioneert en ontstekingsfactoren aanmaakt. De aanwezigheid van te veel visceraal vet voorspelt een ontwikkeling naar metabool syndroom en DM2.6,7,8,9 Een aanwijzing voor visceraal vet is een vergrote buikomvang.

De lever en insulineresistentie

Insuline stimuleert de glucogenese: de omzetting van glucose naar glycogeen, de opgeslagen vorm van glucose, een reserve voor het vasten. Bij insulineresistentie stopt deze stimulatie. Het glycogeen gaat ten onrechte glucose produceren en die glucose wordt, net als de FFA, niet omgezet in energie maar blijft circuleren, met hyperglykemie als gevolg.
Ook in de lever wordt vet opgeslagen als een ‘onterechte’ voorraad voor het zogenaamde ‘vasten’.
Dit vet wordt gerekend tot het viscerale vet en is dus zeer pathogeen. Het verergert insulineresistentie en maakt veel ontstekingsfactoren aan. Het gevolg is leververvetting (steatose), soms progressie naar NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) en heel soms cirrose. Door de ontsteking van de lever als gevolg van de abnormale vetophoping zie je vaak het ALAT stijgen. Metformine remt de glucogenolyse af, maar er is geen bewijs dat metformine ook insulineresistentie vermindert.10

De darm en insulineresistentie

Uit dierproeven is bekend dat de bacterieflora bij muizen met diabetes verschilt van gezonde muizen. Een ‘poeptransplantatie’ van een gezonde muis naar een diabetische of obese muis deed de insulineresistentie en obesitas verdwijnen. Bovendien was duidelijk dat de bacterieflora op afstand invloed had op de insulineresistentie door de afscheiding van ontstekingsfactoren die de insulineresistentie bevorderden. In hoeverre dit ook geldt voor mensen die een veel complexere darmflora hebben dan laboratoriummuizen wordt nu uitgezocht. Je hoort vaak dat je bij je geboorte de darmflora van je insulineresistente moeder via oraal lichaamscontact erft, maar dat is niet bewezen. In elk geval dient deze mogelijkheid zeker te worden onderzocht.11

De pathofysiologie van insulineresistentie

Er is wijdverbreide consensus over de theorie dat obesitas de aanjager van insulineresistentie is. In combinatie met genetische gevoeligheid kan er dan een metabool syndroom of DM2 ontstaan. Wetenschappers hebben echter alleen een verband aangetoond en geen oorzakelijke relatie.
Misschien spelen de volgende zaken mee in het ontstaan van insulineresistentie:

• Invloed van leeftijd. Bij veroudering komt er naar verhouding meer vetweefsel en minder spierweefsel. Het genetisch defect komt mogelijk pas tot uiting als er een kritische wanverhouding is ontstaan tussen het volume van deze twee weefsels.
• Een defect in de mitochondriën van vetcellen dat alleen een rol speelt als de vetcel een te hoge productie van triglyceriden te verwerken krijgt (in obese toestand).
• Een genetisch tekort aan myokines in spierweefsel, waardoor het eet- en beweeggedrag en het energiemetabolisme van de persoon veranderen en insulineresistentie kan ontstaan. De afname van spierweefsel in de loop van het leven speelt mogelijk ook mee.12,13,14,15

De behandeling van insulineresistentie

Ondanks miljarden euro’s aan onderzoek en bijna 100 jaar diabetesresearch is maar één behandeling evidence-based gebleken en dat is aanpassing van de leefstijl. Energierijk voedsel vermijden en veel lichaamsactiviteit doen insulineresistentie afnemen of verdwijnen.
Bariatrische chirurgie is ook een goede behandeling, al is nog niet bekend hoe de ingreep werkt op insulineresistentie. Waarschijnlijk verdwijnen bacteriepopulaties die insulineresistentie veroorzaken; ze verdwijnen doordat ze in het jejunum, dat is afgesloten door de bypass, geen voedsel meer krijgen. De verwachting is dat bariatrische chirurgie geen structurele oplossing is voor de miljard personen die wereldwijd DM2 hebben, omdat bariatrische chirurgie erg duur is (en dus geen oplossing voor arme landen) en bovendien een verminkende operatie is die verminderde kwaliteit van leven oplevert.
Enerzijds moeten we zoeken naar het genetisch defect (of defecten) en moeten we een farmacologisch aangrijpingspunt vinden waarmee we dit defect kunnen dempen of blokkeren. Anderzijds moeten we er in de samenleving alles aan doen om het bewustzijn te bevorderen dat bij een toenemende welvaart ook een andere leefstijl hoort.16