Inleiding

Naast dieet- en leefstijladviezen begint de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) vaak met het voorschrijven van metformine, al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat, bij voorkeur gliclazide.1 Door het progressieve beloop van de ziekte gaat 30 tot 40% van de patiënten op termijn over op insulinetherapie om een goede glucoseregulatie te behouden.
Het gebruik van insuline heeft belangrijke positieve effecten. Ten eerste draagt het bij aan een goede glucoseregulatie, waardoor mensen minder klachten hebben van een hoge bloedsuikerspiegel. Verder vermindert deze behandeling het risico op microvasculaire complicaties (polyneuropathie, retinopathie en nefropathie) en macrovasculaire problemen (acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident, amputatie, perifeer arterieel vaatlijden en hartfalen).
Toch blijft het onduidelijk in hoeverre insuline het cardiovasculaire risico verkleint en hoge doses insuline kunnen zelfs leiden tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, zoals een onderzoek onder Nederlandse patiënten onlangs heeft aangetoond.2

Een ander, negatief, effect van insulinebehandeling is gewichtstoename. Gewichtstoename bij personen met, maar ook zonder, diabetes kan leiden tot allerlei problemen, zoals gewrichtsklachten en een verhoogd risico op kanker en hart- en vaatziekten. Veel mensen met DM2 hebben overgewicht. Dit overgewicht is (deels) de oorzaak van het ontwikkelen van DM2. Extra gewichtstoename door insulinetherapie is ongewenst. Patiënten zijn vaak huiverig om te starten met insulinetherapie, omdat ze hebben begrepen dat hun gewicht erdoor toeneemt.
In de praktijk blijkt dat niet alle mensen met DM2 na het starten van insulinebehandeling zwaarder worden. Het is onbekend of gewichtstoename alleen in het begin van de behandeling met insuline optreedt of tijdens de hele behandeling. Kortom, het is onduidelijk welke factoren een rol spelen bij de gewichtstoename die samenhangt met insuline. Verder weten we niet welke gevolgen gewichtstoename door insuline heeft voor de vetverdeling in het lichaam, voor levervet, voor de kenmerken van het onderhuids vetweefsel en voor het risico op hart- en vaatziekten.
Als we de voorspellers van gewichtstoename bij insulinegebruik kennen en inzicht hebben in de gevolgen hiervan, kunnen we gewichtstoename bij insulinegebruik misschien voorkomen of verminderen.
In dit artikel geven we een overzicht van de resultaten van recente onderzoeken naar de voorspellers en gevolgen van gewichtstoename bij insulinegebruik bij patiënten met DM2.3,4,5 Deze beschouwing is een samenvatting van het proefschrift van de eerste auteur.6

Methoden

Bij een prospectief onderzoek onder mensen met DM2 hebben we gekeken naar de voorspellers van gewichtstoename in de loop van twaalf maanden na de start van de insulinebehandeling.3 We hebben 65 patiënten met DM2 geïncludeerd. De patiënten waren afkomstig uit één academisch ziekenhuis (Radboudumc, Nijmegen), drie perifere ziekenhuizen (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch; Bernhoven Ziekenhuis, Oss; Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem) en vier grote huisartsenpraktijken (De Teselaar, Bemmel; De Vier Kwartieren, Boxtel; Hoevense Veld, Uden; Huisartsenpraktijk Berghem, Berghem). De patiënten gebruikten bij het begin van het onderzoek alleen metformine en sulfonylureumderivaat.
De meeste patiënten (60%) startten met een langwerkend insuline 1 dd. Primair keken we daarbij naar de relatie tussen de verandering van lichamelijke activiteit en gewichtstoename na het starten van de insulinetherapie. We hebben het lichaamsgewicht gemeten, de verandering van glykemische instelling (verandering in HbA1c) bepaald en wijziging in insulinedosering genoteerd. De bewegingsactiviteit hebben we gemeten met een bewegingsarmband (het Sensewear Body Media system7). Als laatste hebben we gemeten of er sprake was van stress door de diabetes en de diabetesbehandeling: we gebruikten daarvoor een vragenlijst (PAID).8 Ook lieten we de patiënten in een dagboekje noteren wat ze aten en dronken.
Bij een ander onderzoek keken we welke (nadelige) effecten insulinetherapie kan hebben op het cardiovasculair risico(profiel).4,5 Hierbij hebben we patiënten uit het Radboudumc in Nijmegen geïncludeerd, die gemiddeld vier jaar met insuline waren behandeld. We stelden twee extreme groepen met DM2-patiënten samen, die we met elkaar vergeleken wat betreft het risico op hart- en vaatziekten.
De ene groep (n = 14) liet na gebruik van mix-insuline geen tot weinig gewichtstoename zien (non-gainers, dat wil zeggen een maximale gewichtstoename van ≤ 2,5 kg bij totale follow-up). De andere groep (n = 14) bestond uit personen die juist veel in gewicht waren aangekomen (gainers, ≥ 0,5 kg gewichtstoename per maand gedurende de eerste 18 maanden na de start met insulinetherapie en met ≥ 5% gewichtstoename bij een totale follow-up). We keken naar de hoeveelheid lichaamsvet (gemeten met MRI), de mate van lichamelijke activiteit en de laboratoriumwaarden. Verder onderzochten we de effecten van insulinetherapie en gewichtstoename op het onderhuids vetweefsel. Na zes maanden insulinebehandeling keken we welke effecten insuline had op de grootte van de onderhuidse vetcellen, op de cellen die betrokken zijn bij het immuunsysteem en op ontstekingsverschijnselen. Ontsteking van het onderhuidse vetweefsel is een cardiovasculaire risicofactor.
Toename van de hoeveelheid onderhuids vetweefsel, door vergroting van de vetcel (hypertrofie) of door een stijging van het aantal vetcellen (hyperplasie), kan ervoor zorgen dat er meer vetcellen naar de lever worden vervoerd. Hierdoor kan levervet ontstaan. Ook leververvetting is een cardiovasculaire risicofactor.
Bij het laatste onderzoek hebben we bij 27 personen die langdurig insuline gebruikten onderhuidse vetbiopten afgenomen en hebben we met magnetische resonantiespectroscopie (MRS) de mate van leververvetting gemeten.

Resultaten

Deelnemers aan het prospectieve onderzoek (n = 65) bleken twaalf maanden na de start van de insulinebehandeling gemiddeld ruim 3 kg (spreiding –6 kg tot 20 kg) te zijn aangekomen. Opvallend genoeg was er bij ongeveer eenderde van de onderzoekspopulatie na twaalf maanden insulinetherapie sprake van een gewichtsafname.
Tussen de uitgangswaarde (baseline) en twaalf maanden na het starten van de insulinetherapie bleek de lichamelijke activiteit significant te zijn gedaald. Nadere analyse toonde aan dat deze verandering in lichamelijke activiteit echter niet als verklaring kon gelden voor de toename van het lichaamsgewicht.
In dit onderzoek hebben we verder gekeken naar andere mogelijk voorspellende of verklarende factoren voor de gewichtstoename. Daarbij onderzochten we onder meer de mate van stress door de diabetes aan de hand van de PAID-vragenlijst. Bij deelnemers die bij de start van de insulinetherapie meer last hadden van stress door de diabetes was er sprake van meer gewichtstoename. Een andere voorspellende factor voor gewichtstoename was een hogere startdosering insuline. Ook de snelheid waarmee de insulinedosering werd verhoogd, bleek een rol te spelen bij de gewichtstoename.
Het cross-sectionele onderzoek toonde aan dat de groep die het meest in gewicht was aangekomen met langdurige insulinetherapie (de gainers, n = 14)) een ongunstiger cardiovasculair profiel had bij follow-up.4 Deze groep had meer totaal lichaamsvet, bewoog minder en had hogere leverenzymen. Er is een verband tussen verhoogde leverenzymen hebben en een hoger cardiovasculair risico. Insuline en gewichtstoename hadden geen verandering van vetcellen tot gevolg.
Er was een toename van macrofagen (bloedcellen die een rol spelen bij ontsteking) na insulinebehandeling; dit effect hing niet samen met de gewichtstoename. Als laatste veroorzaakte een forse gewichtstoename ontsteking van het onderhuids vetweefsel. Dat was te zien aan de toename van de hoeveelheid cytokines die, net als macrofagen, een rol spelen bij ontsteking.
Patiënten met langdurig insulinegebruik (langer dan 4 jaar) bleken bij MRS veel levervet te hebben (gemiddeld 11% levervet, terwijl de normaalwaarde ≤ 5,5% is). Ook bleek dat de mate van leververvetting te maken had met de ontstekingsverschijnselen in het onderhuids vetweefsel (toename van macrofagen bijvoorbeeld).

Beschouwing

Ook in ons onderzoek bleek dat het gewicht van patiënten met DM2 die met insulinetherapie starten significant toeneemt. Na twaalf maanden insulinebehandeling zijn deze mensen minder gaan bewegen en dat is ongewenst. Opvallend genoeg zagen we geen samenhang tussen de gewichtstoename en verminderde bewegingsactiviteit.
Het is de vraag of patiënten minder gaan bewegen door de insulinetherapie, door gewichtstoename of door andere factoren (patiënten kunnen bijvoorbeeld bang zijn voor hypoglykemieën, waardoor ze minder gaan bewegen). Deze hypothesen konden we met ons onderzoek niet verder onderzoeken. Voorspellers van gewichtstoename bij insulinegebruik zijn de start van de insulinedosis, met diabetes samenhangende stress (PAID) en lichaamsvet (omgekeerde relatie: hoe meer vet, hoe minder gewichtstoename na starten met insuline).
Een ander recent Nederlands onderzoek toonde aan dat DM2-patiënten met veel stress meer aankomen: mensen voor wie het starten met insuline veel stress geeft, gaan mogelijk meer emotioneel eten.9

Gewichtstoename over de tijd heeft te maken met verandering van insulinedosering.
Gewichtstoename bij insulinegebruik heeft een minder gunstig cardiovasculair profiel tot gevolg, vooral bij patiënten die bij insulinetherapie fors in gewicht toenemen. Dit komt doordat mensen met DM2 na de start van de insulinetherapie minder gaan bewegen en veel levervet hebben, en doordat het onderhuidse vetweefsel meer ‘ontstoken’ lijkt te zijn. Verder vonden we een verband tussen het levervet en onderhuids vetweefsel voor wat betreft ontsteking. (Die ontsteking komt niet door de spuittechniek, maar waarschijnlijk door het veranderen van het vetweefsel zelf door de gewichtstoename.)
Het is nog onduidelijk welke andere voorspellers bijdragen aan de gewichtstoename als gevolg van insulinetherapie. Verder moet er nog onderzoek komen om te kijken of de nadelige effecten van insulinetherapie bij gainers opwegen tegen de gunstige effecten van insuline op glucose-instelling. De vraag moet dan zijn of mensen met een lagere startdosis en/of een langzame verhoging van de insulinedosis minder in gewicht toenemen.
Misschien zouden mensen die veel moeite hebben om te accepteren dat ze diabetes hebben eerst een therapie kunnen volgen om te leren omgaan met de emotionele problemen rondom diabetes mellitus.
Ten slotte is het belangrijk om te onderzoeken of er aanvullende behandelingen zijn om de gewichtstoename bij insuline te verkleinen.

Conclusie

Dit onderzoek draagt bij aan meer inzicht in de insulinegerelateerde gewichtstoename bij DM2-patiënten. Startdosering van insuline, de mate van verhogen van de insulinedosering en de emotie van een patiënt die gaat starten met insuline zijn voorspellende factoren die een deel van de gewichtstoename verklaren. De uitkomsten van dit onderzoek kunnen aanleiding geven tot behandelstrategieën om deze ongewenste gewichtstoename te verkleinen, om zo de zorg voor patiënten met DM2 die met insulinetherapie gaan starten te verbeteren.