Inleiding

In een vorig artikel is de aanvalsbehandeling van jicht besproken. Voor de behandeling van deze pijnlijke en aanvalsgewijs optredende artritis komen in de eerste plaats corticosteroïden of NSAID’s in aanmerking, maar niet de COX-2-remmers. Daarbij moet rekening worden gehouden met het nadelige bijwerkingen- en risicoprofiel van NSAID’s voor veel specifieke patiëntencategorieën. Als een NSAID is gecontraïndiceerd, is het corticosteroïde prednisolon het eerstekeuzemiddel. Colchicine is een tweedekeuzemiddel.
In dit tweede artikel wordt de onderhoudsbehandeling ofwel preventieve behandeling van jicht besproken. In de NHG-Standaard Artritis wordt geadviseerd een onderhoudsbehandeling te beginnen als er vaak sprake is van jichtaanvallen (>3 maal per jaar) en er tofi (jichtknobbels) zijn.1 Doel van de behandeling is om de frequentie van jichtaanvallen te verminderen en tofi te doen verdwijnen.

Geregistreerde indicaties en kosten

Geregistreerde indicaties

Voor de medicamenteuze preventieve behandeling van jichtaanvallen zijn urinezuurverlagende geneesmiddelen geregistreerd, namelijk allopurinol (merkloos, Zyloric®), febuxostat (Adenuric®), en benzbromaron (Desuric®).2,3 De eerste twee middelen gaan het ontstaan van urinezuur tegen en benzbromaron is een middel dat de uitscheiding van urinezuur via de urine bevordert.4 Allopurinol en benzbromaron zijn respectievelijk sinds 1967 en 1972 internationaal beschikbaar, febuxostat is recent beschikbaar gekomen en wordt niet in de standaard genoemd.5,6 Behandeling met deze middelen verlaagt de serumurinezuurconcentratie.5 Benzbromaron is volgens de productinformatie geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van jicht indien allopurinol onvoldoende werkzaam is, niet wordt verdragen of is gecontraïndiceerd.

Kosten

De door de Wereldgezondheidsorganisatie vastgestelde ‘Defined Daily Dose’ (DDD, ofwel de gemiddelde dagdosering voor een volwassen patiënt) van allopurinol is 400 mg. De kosten van allopurinol per 30 dagen (berekend op basis van tabletten van 100 en 300 mg) bedragen tussen € 2,93 voor de goedkoopste generieke variant en € 3,16 voor Zyloric®. De aanvangsdosering van febuxostat is 1 dd 80 mg en wordt zo nodig na 2 tot 4 weken verhoogd naar 1 dd 120 mg als de urinezuurconcentratie nog hoger is dan 357 micromol/l. De DDD van febuxostat is vastgesteld op 80 mg en de kosten voor 30 dagen bedragen € 31,23. De DDD van benzbromaron is 100 mg en de kosten voor 30 dagen behandeling met dit middel zijn € 17,14 (vergoedingsprijzen exclusief BTW, berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-index van november 2015, via KNMP Kennisbank online).

Allopurinol en febuxostat

Farmacologie

Allopurinol en febuxostat veroorzaken een lagere serumurinezuurconcentratie. Bij lagere serumurinezuurconcentraties is op theoretische gronden te verwachten dat minder vaak natriumuraatkristallen ontstaan, waardoor de kans op jichtartritis en de vorming van tofi en renale uraatstenen wordt verminderd of voorkomen.5 Allopurinol is het oudste middel uit deze groep. In 2008 werd febuxostat geregistreerd in de Europese Unie, maar het middel is pas sinds kort in de handel in Nederland.

Werkzaamheid

Er zijn slechts drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van allopurinol is onderzocht. In deze surrogaatparameteronderzoeken werd allopurinol vergeleken met febuxostat en werd de werkzaamheid onderzocht aan de hand van de serumurinezuurconcentratie.7-10 Deze onderzoeken zijn pas gepubliceerd nadat allopurinol al veelvuldig werd gebruikt als onderhoudsbehandeling van jicht. Alle drie de onderzoeken zijn gesponsord door de fabrikant van febuxostat. De onderzoeken worden verder niet besproken, omdat febuxostat geen plaats in de behandeling heeft.

Bijwerkingen

De frequentst voorkomende bijwerking van allopurinol is volgens de productinformatie huiduitslag (1-10%) die soms ernstig kan zijn.2 Overgevoeligheidsreacties komen bij 10-15% van de patiënten voor en soms zijn deze ernstig, zelfs met fatale afloop.11 Voorts worden misselijkheid en braken en het uitlokken van een jichtaanval gemeld.2,12
Volgens de productinformatie van febuxostat zijn de meest voorkomende bijwerkingen jichtaanvallen (>10%) tijdens de eerste maanden van de behandeling. Verder zijn vaak (1-10%) gemeld hepatotoxiciteit, maag-darmklachten en huidreacties. Voorts kunnen zeldzame (<0,1%) ernstige huidreacties voorkomen, zoals het syndroom van Stevens-Johnson.3 Het grote aantal uitvallers in de hierboven genoemde onderzoeken (17-39%), mede ten gevolge van bijwerkingen, benadrukt dat er meer gegevens nodig zijn over de veiligheid van febuxostat op de korte en de lange termijn.8

Contra-indicaties en interacties

In het geval van een verminderde nier- of leverfunctie moet allopurinol lager worden gedoseerd.5 Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid van febuxostat niet onderzocht. Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis.5

Als allopurinol of febuxostat gelijktijdig met mercaptopurine (wordt voorgeschreven bij acute lymfatische leukemie en lymfoïde blastaire crisis van chronische myeloïde leukemie) of azathioprine (bijvoorbeeld bij reumatoïde artritis) wordt gegeven, kunnen de serumconcentraties van mercaptopurine en azathioprine stijgen, met toxiciteit als gevolg, namelijk een ernstige beenmergdepressie. Bij het gelijktijdige gebruik van allopurinol met cumarinederivaten kan de stolling ontregeld raken. Toxiciteit van het antiretrovirale middel didanosine (bij hiv) kan toenemen in combinatie met allopurinol.5,13

Benzbromaron

Werkingsmechanisme

Benzbromaron bevordert de uitscheiding van urinezuur in de proximale tubulus van de nier.5

Werkzaamheid

Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van benzbromaron is onderzocht. Er zijn slechts niet-geblindeerde onderzoeken beschikbaar waarin de werkzaamheid werd onderzocht op basis van de surrogaatparameter serumurinezuurconcentratie.

Bijwerkingen

De productinformatie vermeldt als ernstige bijwerking leverfunctiestoornissen, zoals een snel en hevig verlopende hepatitis, soms met fatale afloop.4 Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) meldde in 2003 dat de fabrikant het middel terugtrok van de markt vanwege zeldzame meldingen van ernstige hepatitis. Na overleg tussen de fabrikant en het CBG bleef benzbromaron verkrijgbaar voor een beperkte indicatie, namelijk voor de behandeling van patiënten met jicht die allergisch zijn voor allopurinol of bij wie allopurinol is gecontraïndiceerd.14 In de productinformatie is aangegeven dat de leverfunctie voor aanvang van de behandeling moet worden gecontroleerd en regelmatig ook tijdens de behandeling.4

Verder worden in de productinformatie maag-darmstoornissen (met name diarree), urolithiasis en nierkolieken, allergische reacties (huiduitslag en allergische conjunctivitis) en het uitlokken van een jichtaanval genoemd.4

Contra-indicaties en interacties

Benzbromaron is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverziekte, hepatische porfyrie en het gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen. Voorts is het middel gecontraïndiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min.). Acetylsalicylzuur (merkloos, Aspirine®) en andere salicylaten in hoge dosering verminderen de urinezuuruitscheiding door benzbromaron. Benzbromaron versterkt de werking van cumarinederivaten.4,5 

Plaatsbepaling

Jicht is een pijnlijke inflammatoire artritis met een relatief korte aanvalsduur en een recidiverend karakter. Als aanvallen drie maal of minder vaak per jaar voorkomen, kan een aanvalsbehandeling worden gegeven. Hierbij zijn NSAID’s (uitgezonderd COX-2-remmers) of prednisolon eerstekeuzemiddelen, afhankelijk van de patiëntkenmerken, zoals comedicatie en comorbiditeit. Colchicine is een middel van tweede keuze. Als patiënten vaker dan drie maal per jaar een jichtaanval hebben, is volgens de NHG-Standaard Artritis een preventieve behandeling ofwel een onderhoudsbehandeling aangewezen. Volgens de standaard kan er dan worden begonnen met allopurinol. Alvorens de behandeling met dit middel wordt begonnen, moet de urinezuurconcentratie worden gecontroleerd. Nadat met allopurinol is begonnen wordt dit elke vier weken gecontroleerd tot een aanvaardbare aanvalsfrequentie is bereikt en er een daling van de urinezuurconcentratie is. Als de werking van allopurinol onvoldoende is of er sprake is van ernstige bijwerkingen, kan worden begonnen met benzbromaron.
Bij de onderhoudsbehandeling van jicht ontbreken gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken waarbij de werkzaamheid is onderzocht op klinische eindpunten. Het beschikbare bewijs is ontoereikend om de vraag te beantwoorden of de onderhoudsbehandeling de aanvalsfrequentie en het aantal tofi vermindert. Van benzbromaron zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken beschikbaar, zelfs niet op het surrogaateindpunt serumurinezuurconcentratie. Van allopurinol zijn alleen onderzoeken beschikbaar waarin wordt vergeleken met het nieuwere middel febuxostat. In die onderzoeken wordt primair het verschil in de verlaging van de serumurinezuurconcentraties onderzocht. De resultaten toonden dat febuxostat een effectieve urinezuurverlaging geeft die statistisch significant groter is dan bij het gebruik van allopurinol in een suboptimale dosering (1 dd 300 mg), echter met veel uitvallers mede door bijwerkingen. Bijwerkingen op de korte termijn, zoals jichtaanvallen, komen voor, en zijn vergelijkbaar met die van allopurinol. De langetermijnbijwerkingen van febuxostat zijn niet onderzocht. Het is de vraag of febuxostat, een me-too van allopurinol, hiermee een plaats zou kunnen krijgen als tweedekeuzemiddel indien allopurinol of benzbromaron niet wordt verdragen vanwege bijwerkingen, of als ondanks een dosisverhoging een optimaal effect uitblijft.
Kortom, ofschoon werkzaamheid van allopurinol onvoldoende is aangetoond, is dit middel in de praktijk het eerstekeuzemiddel. Dit is gebaseerd op langdurige ervaring, ook vanwege de ongeveer acht keer hogere kosten van febuxostat, maar niet op wetenschappelijk bewijs. Er is voor febuxostat onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid op klinische uitkomstmaten en veiligheid, en eveneens onvoldoende bewijs om het middel standaard in te zetten bij de onderhoudsbehandeling van chronische jicht. Overigens is ook benzbromaron een alternatief als allopurinol niet wordt verdragen of onvoldoende effect heeft, zoals ook wordt geadviseerd in de NHG-Standaard Artritis. Echter ook van benzbromaron is geen werkzaamheid op harde eindpunten bewezen.