Inleiding

Tiotropium is het eerste langwerkende inhaleerbare parasympathicolyticum dat sinds 2001 internationaal beschikbaar is gekomen voor de behandeling van chronisch obstructieve luchtwegaandoeningen (COPD). In dit artikel worden de geregistreerde indicatie, de beschikbare handelsvormen, het werkingsmechanisme, de werkzaamheid en bijwerkingen beschreven, en ook de plaats van tiotropium in de behandeling van COPD.

Geregistreerde indicatie

Tiotropium is bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) geregistreerd als een bronchusverwijder voor de onderhoudsbehandeling van COPD om symptomen te verlichten bij patiënten.1 Voorts is tiotropium inhalatieoplossing (Spiriva Respimat®) geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van astma bij volwassenen die het afgelopen jaar één of meer ernstige exacerbaties hebben gehad, in combinatie met een inhalatiecorticosteroïde en een langwerkend β₂-sympathicomimeticum, maar deze indicatie blijft hier buiten beschouwing.2 Het middel is alleen geregistreerd voor de behandeling van volwassenen.

Beschikbare handelsvormen

Tiotropium is alleen beschikbaar als spécialité (Spiriva®). Het middel is in 2002 in Nederland in de handel gebracht en het patent verloopt mogelijk binnenkort. Er is nog geen generiek tiotropium beschikbaar.
Tiotropium is beschikbaar als inhalatiepoeder in een capsule met 18 µg werkzame stof die kan worden afgeleverd met de inhalator Handihaler®. Het is ook beschikbaar als inhalatie- ofwel verneveloplossing met 2,5 µg werkzame stof per dosis met de inhalator Respimat®. Voor beide toedieningsvormen geldt een eenmaaldaagse dosering. De door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) vastgestelde ‘Defined Daily Dose’ (DDD ofwel de gemiddelde dagdosering voor een volwassenen patiënt) bedraagt 18 µg voor het inhalatiepoeder (1 capsule) en 5 µg voor de verneveloplossing (2 patronen).3

De kosten van tiotropium als inhalatiepoeder bedragen € 43,80 per 30 dagen. Een Handihaler® met tien capsules kost € 13,89. Tiotropium verneveloplossing kost € 41,78 per 30 dagen (vergoedingsprijzen exclusief btw, berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-index van mei 2015, via KNMP Kennisbank online).

Werkingsmechanisme

Tiotropium is evenals ipratropium een parasympathicolyticum, maar tiotropium heeft een langer aanhoudende werking. Het middel bindt aan alle subtypen muscarinereceptoren in de luchtwegen en gaat onder meer de bronchusvernauwende werking van acetylcholine tegen wat aanleiding geeft tot ontspanning van de gladde spieren in de luchtwegen en een afname van de slijmproductie.4

In de praktijk

Werkzaamheid

Bij de marktintroductie van tiotropium in 2002 is in het Geneesmiddelenbulletin op basis van een beperkt aantal klinische onderzoeken vastgesteld dat tiotropium een verbetering kan zijn in de behandeling van COPD ten opzichte van ipratropium.5 De lang aanhoudende werking van tiotropium maakt het voor de patiënt mogelijk slechts eenmaal daags toe te dienen, wat misschien gunstig kan zijn voor de therapietrouw (overigens is therapietrouw geen klinische uitkomstmaat). Belangrijker is dat tiotropium op de longparameters, zoals de FEV₁, op de lange termijn verergering van COPD tegengaat.
In 2008 werd in een hoofdartikel over de inhalatietherapie van COPD geconcludeerd dat van tiotropium werkzaamheid is aangetoond in het verminderen van symptomen en exacerbaties en het verbeteren van het inspanningsvermogen, terwijl de toename van het FEV₁ niet klinisch relevant is. Er is geen effect op de kwaliteit van leven. Ook werd vastgesteld dat er een controverse in de literatuur was over de invloed van β₂-sympathicomimetica en anticholinergica op de mortaliteit.6

Daarna kwamen aanwijzingen dat het verhoogde cardiovasculaire risico te maken kan hebben met de toedieningsvorm, namelijk met de toediening per vernevelaar. Daarop sponsorde de fabrikant een onderzoek bij ruim 17.000 patiënten waarin de veiligheid van de beide toedieningsvormen werd vergeleken en dat in 2013 werd gepubliceerd.7 De resultaten toonden aan dat de mortaliteit bij patiënten die de vernevelaar gebruikten niet-significant verschilde van die met de poederinhalator. Door de onderzoekers werd geconcludeerd dat de veiligheid van de beide toedieningsvormen niet verschilde.7 In een redactioneel commentaar werden de onderzoeksopzet en -uitvoering geprezen als een hoge standaard voor klinisch onderzoek.8

In een ingezonden brief van onafhankelijke onderzoekers werd er echter op gewezen dat de auteurs van het onderzoek, waaronder medewerkers van de fabrikant, niet alle berekeningen voor de uitkomsten hadden uitgevoerd.9 De schrijvers van de ingezonden brief hebben die uitkomsten wel berekend en vonden een statistisch significante associatie tussen het gebruik van tiotropium 5 µg per vernevelaar en fataal myocardinfarct in vergelijking met de poederinhalator (21 van de 11.441 versus 3 van de 5694, absoluut risicoverschil 0,1%, Number Needed to Harm (NNH) 1000). Dit betekent dat als duizend patiënten met tiotropium inhalatieoplossing ofwel de vernevelaar worden behandeld er één patiënt een fataal myocardinfarct krijgt in vergelijking met de poederinhalator.
Recent werd zowel in de zusterbladen10,11 van het Geneesmiddelenbulletin als in het jaaroverzicht van 201112 gewezen op de cardiovasculaire bijwerkingen van inhalatie-anticholinergica. De uitkomsten van een aantal meta-analysen zijn tegenstrijdig ten aanzien van de cardiovasculaire en totale sterfte. Tiotropium geeft significant minder exacerbaties in vergelijking met langwerkende β₂-sympathicomimetica (ook wel LABA’s genoemd), maar de behandelingen verschillen niet wat betreft het effect op de mortaliteit. Dit voordeel van minder exacerbaties moet worden afgewogen tegen een mogelijk verhoogd cardiovasculair risico in vergelijking met langwerkende β₂-sympathicomimetica, met name bij toediening van tiotropium met een vernevelaar.13

Bijwerkingen

Volgens de productinformatie komt een droge mond vaak voor, dat wil zeggen bij 1 tot 10% van de patiënten.1 Soms (≥ 1 per 1000 en < 1 per 100) komen voor: duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, wazig zien, atriumfibrilleren, faryngitis, stemstoornis, hoest, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, orofaryngeale candidiasis, huiduitslag, dysurie en urineretentie.

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties voor tiotropium zijn overgevoeligheid voor tiotropium, ipratropium en atropine.
De fabrikant geeft aan dat voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van tiotropium bij patiënten die recent een myocardinfarct hebben doorgemaakt, hartritmestoornissen hebben gehad of een ziekenhuisopname wegens hartfalen.1 Beter is het deze patiënten niet bloot te stellen aan tiotropium en het risico op bijwerkingen te vermijden. Hetzelfde geldt voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Ook is vanwege de anticholinerge werking voorzichtigheid geboden bij patiënten met nauwe-kamerhoekglaucoom, mictieklachten of blaashalsobstructie, omdat het gebruik van tiotropium de klachten kan verergeren.1

Van groot belang is dat tiotropium absoluut niet mag worden gebruikt bij de behandeling van acute benauwdheid.

Zwangerschap en borstvoeding

Vanwege de zeer beperkte gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen moet het gebruik van tiotropium tijdens de zwangerschap worden vermeden. Om dezelfde reden wordt het gebruik van tiotropium tijdens de borstvoeding ook ontraden.1,4

Plaats van tiotropium in de behandeling van COPD

Volgens de derde herziening van de NHG-Standaard COPD uit 2015 wordt de medicamenteuze behandeling van COPD begonnen met kortwerkende luchtwegverwijders.14 Als dit onvoldoende effect heeft, wordt overgestapt op een langwerkende luchtwegverwijder als onderhoudsmedicatie. Hierbij kan worden gekozen voor een parasympathicolyticum (tiotropium) of een β₂-sympathicomimeticum, zoals formoterol of salmeterol. Bij patiënten met ernstige COPD of met cardiale comorbiditeit is er geen voorkeur voor tiotropium of een langwerkend β₂-sympathicomimeticum.14

Tiotropium heeft, zoals hierboven is aangegeven mogelijk een verhoogd cardiovasculair risico, met name als het wordt toegediend per vernevelaar. Dit betreft een vermijdbaar extra risico. Wij zijn derhalve van mening, en dit is in tegenstelling met hetgeen in de NHG-Standaard wordt geadviseerd, dat tiotropium niet moet worden voorgeschreven aan patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Voor de overige patiënten die met langwerkende luchtwegverwijders moeten worden behandeld, geldt dat tiotropium een laatstekeuzemiddel is.
Het is van het grootste belang dat patiënten er op worden gewezen dat langwerkende luchtwegverwijders absoluut niet moeten worden gebruikt om acute benauwdheid te behandelen. Aangezien een snel effect op het verminderen van de benauwdheid niet is te verwachten, bestaat er daarbij een risico van overdosering evenals een risico op cardiovasculaire sterfte.
Geconcludeerd wordt dat tiotropium een middel is met een twijfelachtig nut of een middel waarvan de waarde niet goed kan worden vastgesteld, een +/–waardering.