Inleiding

In drie artikelen behandelt kaderarts hart- en vaatziekten Ravee Rambharose de huidige medicatie bij hypertensie. In de vorige delen beschreef hij aan de hand van het stappenplan uit de Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement een handige leidraad voor de belangrijkste antihypertensiva: het hypertensie-ABCD’tje (zie tabel 1).1-3 In dit derde en laatste deel bespreekt hij calciumantagonisten en diuretica: de C en de D uit het ABCD’tje.
[[tbl:460]]

Calciumantagonisten

De calciumantagonisten (de C in het hypertensie-ABCD’tje) zijn receptorantagonisten die de calciumkanaaltjes in de celmembraan van spiercellen blokkeren, waardoor transport van calciumionen moeilijker wordt. Daarom worden ze ook wel calciumkanaalblokkers genoemd. Het effect van deze blokkade is dat de spieren zich minder sterk samentrekken. Deze middelen vertragen dus de contractiekracht van onder andere de hartspier en worden vooral als middel bij hypertensie gebruikt. Daarnaast hebben ze op het hart een gering geleidingsvertragend effect.
In grote lijnen zijn er twee soorten calciumantagonisten: dihydropyridine-calciumkanaalblokkeerders en non-dihydropyridine-calciumkanaalblokkeerders. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkeerders zijn onder andere amlodipine, barnidipine, felodipine, lercanidipine, nicardipine en nifedipine. Voorbeelden van non-dihydropyridine-calciumkanaalblokkeerders zijn verapamil en diltiazem. Wanneer er over calciumantagonisten wordt gesproken, wordt vaak de groep dihydropyridine-calciumkanaalblokkeerders (dihydropyridinen) bedoeld.

Werking

Calciumantagonisten remmen de stroom van calcium die van buitenaf de cel in gaat. Calcium is nodig voor contractie van spieren. Als de calciumstroom wordt geremd, is er minder contractie van spieren. Afhankelijk van de locatie waarop de geneesmiddelen voornamelijk werken, hebben de verschillende middelen verschillende effecten. Zo kunnen ze de prikkelgeleiding in het hart remmen, de bloedvaten verwijden (waardoor onder meer bloeddrukdaling plaatsvindt) en soms zorgen ze voor een afname van de contractiekracht van het hart.
Binnen de groepen calciumantagonisten zijn grote verschillen in werking. Bij de dihydropyridinen staat de vaatverwijdende werking op de voorgrond. De werking op het hart is afwezig, of beperkt zich tot voorbijgaande tachycardie. Verapamil en diltiazem kunnen in geval van atriumfibrilleren de hartfrequentie doen dalen; tijdens een (normaal) sinusritme is dit onwaarschijnlijk. Dihydropyridinen veroorzaken soms een lagere contractiekracht van het hart, maar dat wordt vaak gemaskeerd door de reflexmatige toename van hartfrequentie en door vaatverwijding.

Calciumantagonisten bij hypertensie

Calciumantagonisten vormen bij de behandeling van hypertensie zonder comorbiditeit geen middelen van eerste keus. Uitzonderingen zijn bijzondere groepen: mensen van het negroïde ras (waaronder mensen van Afrikaanse afkomst, Afro-Amerikanen en creoolse Surinamers) reageren vaak goed op calciumantagonisten. Mensen die rechtstreeks uit Afrika komen (bijvoorbeeld Ghanezen) kunnen wel degelijk baat hebben bij ACE-remmers (zie het eerste artikel in deze reeks, oktober 2014).1 Verder kun je calciumantagonisten geven bij angina pectoris.
Ook ouderen kunnen goed reageren op calciumantagonisten. Zij kunnen echter vaker bijwerkingen zoals enkeloedeem hebben. Let daar dus extra goed op. Indien er enkeloedeem optreedt, lijkt titreren vanaf een lage dosering niet zinvol. Er is onvoldoende wetenschappelijk onderzoek naar gedaan. Wel is barnidipine een alternatief. Dit geeft veel minder enkeloedeem dan bijvoorbeeld amlodipine.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van de calciumantagonisten hangen samen met het specifieke werkingsprofiel van de verschillende groepen. De frequentie en de intensiteit kunnen onderling variëren. Voor alle calciumantagonisten zijn gemeld: ongewenste vaatverwijdende effecten zoals enkeloedeem (als gevolg van lokale vasodilatatie en niet door zoutretentie), hoofdpijn, een rood hoofd (blozen, opvliegers) en duizeligheid.4 Deze bijwerkingen staan vooral bij de dihydropyridinen op de voorgrond.
Preparaten met gereguleerde afgifte geven minder vaatverwijdende bijwerkingen en daardoor ook minder reflextachycardie. Dat geldt ook voor langwerkende dihydropyridinen zoals amlodipine, waarbij hoge piekspiegels worden vermeden of afwezig zijn.
Bij alle calciumantagonisten treden op: hypotensie, lichte hartkloppingen, maag-darmklachten en enkeloedeem. Enkeloedeem komt vaker voor bij de dihydropyridinen, ook bij preparaten met gereguleerde afgifte, vanwege een verhoogde doorlaatbaarheid van de capillairen.
Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is pancreatitis.
Verapamil en in geringere mate diltiazem veroorzaken soms bradycardie en geleidingsstoornissen. Verapamil kan als enige hartfalen veroorzaken. Calciumantagonisten kunnen door verslapping van de gladde spieren ook oesofageale reflux veroorzaken. Obstipatie treedt vooral op bij verapamil.

Veiligheid

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van calciumantagonisten kan leiden tot depressie en tot toegenomen risico op suïcide. Maar een oorzakelijk verband is niet bewezen.
Uit een meta-analyse bij patiënten met coronaire aandoeningen, vooral na een myocardinfarct, bleek dat patiënten die hoge doseringen kortwerkend nifedipine gebruiken, eerder overlijden. Dat geldt ook voor oudere hypertensiepatiënten die kortwerkend nifedipine gebruiken, bleek uit een ander onderzoek. Men denkt dat het komt door een reflexmatige toename in sympathische activiteit. In een ander onderzoek was bij hypertensiepatiënten zonder cardiovasculaire ziekte de kans op een myocardinfarct groter onder behandeling met een kortwerkende calciumantagonist (diltiazem, nifedipine, verapamil) dan met een bètablokker of diureticum. Kortwerkende nifedipine wordt daarom afgeraden. Verder bleek in een meta-analyse dat ook gebruik van langwerkende calciumantagonisten vergeleken met andere antihypertensiva gepaard ging met een significant hoger risico op myocardinfarct (26%), hartfalen (25%) en gecombineerde cardiovasculaire ziekte (10%).

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij combinatie van bètablokkers met verapamil of diltiazem: hypotensie, hartfalen en geleidingsstoornissen kunnen het resultaat zijn, vooral bij een reeds gestoorde linkerventrikelfunctie, geleidingsstoornissen of verminderde sinusknoopfunctie. Het grootste risico bestaat bij intraveneuze toediening, alhoewel combinatie van oraal toegediend verapamil of diltiazem met bètablokkers bij angina pectoris en hypertensie minder risicovol is. Als er geen sprake is van een gestoorde hartfunctie, levert die combinatie weinig problemen op. Toch dient men voorzichtig te zijn en bij combinatie met een bètablokker de voorkeur te geven aan een van de dihydropyridineverbindingen.
Digoxine kan het remmende effect op de sinusknoop en de AV-geleiding van verapamil en diltiazem versterken. De digoxinespiegel kan stijgen door combinatie met de meeste calciumantagonisten. De meeste dihydropyridineverbindingen kunnen het kaliumverlagende effect van diuretica versterken.

Diuretica

De diuretica (de D in het hypertensie-ABCD’tje) hebben een vochtafdrijvende oftewel diuretische werking op de nieren en worden daarom ook wel plaspillen genoemd. Onder invloed van diuretica worden de nieren gestimuleerd extra vocht te verwijderen uit het lichaam. Er zijn drie soorten diuretica: (1) thiazidediuretica (hydrochloorthiazide, chloortalidon en indapamide), (2) lisdiuretica (furosemide, bumetanide) en (3) aldosteronantagonisten (spironolacton, eplerenon). Voor iedere groep zijn er specifieke indicaties. In dit artikel wordt alleen de toepassing bij hypertensie beschreven.
Thiazide- en lisdiuretica verkleinen het vaatvolume. Dat veroorzaakt gewichtsverlies en verbetering van symptomen zoals dyspneu en oedeem. Onder meer door afname van de veneuze aanvoer kan op korte termijn het hartminuutvolume in geringe mate verminderen. Vooral bij diastolische disfunctie kan dit tevens leiden tot vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie en bloeddrukdaling.
De langetermijninvloed van thiazide- en lisdiuretica op de mortaliteit is onbekend. Thiazide- en lisdiuretica werken beide in op de nieren, elk op een eigen manier. Beide vergroten de natriumafscheiding in de urine en zorgen voor minder vaatvolume.
Aldosteronantagonisten blokkeren de gevolgen van het hormoon aldosteron dat door de bijnieren wordt geproduceerd. Ze zijn geen eerste keus bij de behandeling van hypertensie. Toch worden ze wel gebruikt, complementair aan diuretica: vanwege effecten op de kaliumuitscheiding. Aldosteronantagonisten worden vooral voorgeschreven aan mensen met hartfalen.
Heeft je patiënt hardnekkige water- en zoutretentie of verminderde nierfunctie dan gaat de voorkeur uit naar de lisdiuretica, zoals furosemide of bumetanide. Door toediening voor het einde van de middag (om 17.00 uur) bereikt de patiënt maximale ontwatering voor het slapen gaan. Vooral indien hogere doses lisdiuretica noodzakelijk zijn, komt het snel en sterk werkende furosemide of bumetanide in aanmerking.

Interacties

Pas op bij een combinatie van een diureticum met een non-steroidal anti-inflammatory drug (niet-steroïdale ontstekingsremmer: NSAID). Omdat NSAID’s de werking van het diureticum verminderen en een negatieve invloed op de nierfunctie hebben, kunnen ze hartfalen veroorzaken of verergeren.
Patiënten met chronisch hartfalen kunnen baat hebben bij lage dosering van de aldosteronantagonist spironolacton, vooral als ze klachten blijven houden ondanks behandeling met diuretica, ACE-remmers, en bètablokkers (en/of digoxine). Dan dient wel de nierfunctie voldoende te zijn: de nierfunctie en kalium dient regelmatig gecontroleerd te worden in verband met risico op hyperkaliëmie. De aldosteronantagonist eplerenon wordt wel voorgeschreven aan patiënten met linkerventrikeldisfunctie of met hartfalen na een recent myocardinfarct.

Bijwerkingen

Zonder er te diep op in te gaan: het gebruik van lis- en thiazidediuretica kan een verstoring van de water- en elektrolytenhuishouding veroorzaken. Zowel bij een verstoorde waterhuishouding als bij een verstoorde elektrolytenhuishouding kunnen hyponatriëmie, hypokaliëmie en hyperurikemie voorkomen. Die hyponatriëmie kan ernstige gevolgen hebben, bijvoorbeeld verwardheid, gedragsverandering en coma. Verder wordt bij thiazidediuretica vaker de novo-diabetes gezien, waardoor regelmatige glucosecontrole noodzakelijk is.
Bij lisdiuretica zien we vaker slapte en moeheid door dehydratie, spierkrampen (hypokaliëmie) , hypomagnesiëmie en hyperurikemie.
Een bijwerking die bij aldosteronantagonisten kan optreden, is hyperkaliëmie. Zeker wanneer de patiënt tevens andere geneesmiddelen gebruikt die eveneens de kaliumspiegel verhogen, zoals ACE-remmers en bètablokkers eventueel in combinatie met NSAID’s, kan hyperkaliëmie optreden. Onderzoek heeft wel eens verhoging aangetoond van ‘low density lipoprotein’ (LDL), ‘very low density’-lipoproteïne (VLDL), totaalcholesterol en triglyceriden bij het gebruik van diuretica, maar verder onderzoek kon dat niet bevestigen.
Gebruikt je patiënt lis- en thiazidediuretica, dan is er een risico op een verhoogde urinezuurspiegel als bijwerking. Lis- en thiazidediuretica verhogen de urinezuurspiegel in het bloed, en dat kan het risico op jicht verhogen.
Furosemide en bumetanide kunnen de werking van het oor beïnvloeden, met als gevolg oorsuizen, doofheid, duizeligheid en een vol gevoel in de oren. Maar deze bijwerking zie je vooral als de patiënt een snelwerkend infuus met deze medicijnen krijgt.
De aldosteronantagonist spironolacton kan bij mannen gynaecomastie veroorzaken en bij vrouwen menstruatiestoornissen en stemverlaging.

Combinatietherapie

Soms lukt het niet, of is het moeilijk om met een enkel medicament (monotherapie) bepaalde streefwaarden te bereiken. Dan is het advies om eerst een antihypertensivum uit een andere groep toe te voegen (zie tabel 2). Dit stappenplan is in overeenstemming met de Europese hypertensierichtlijnen van 2013 van de European Society of Hypertension (ESH) en de European Society of Cardiology (ESC). Het toevoegen van een ander middel blijkt effectiever dan het verhogen van de monotherapie. Verhoging van de dosering leidt vaak tot (meer) bijwerkingen (zie noot 34 van de richtlijn).3
[[tbl:461]]
Als je patiënt die combinatie van pillen goed verdraagt, is het handig om een pil te gebruiken die de beide middelen bevat. Want minder pillen en minder innamemomenten bevorderen vaak de therapietrouw. Er zijn verschillende combinaties beschikbaar (zie tabel 3).
Indien duotherapie ook onvoldoende effect heeft, is tripeltherapie te overwegen. Er zijn diverse combinatiepreparaten die een ACE-remmer of een ARB combineren met een calciumantagonist en een diureticum. Er is een combinatie van ACE-remmer, calciumantagonist en diureticum (‘ACD’ volgens het ABCD’tje). Een andere combinatie is een ARB, een calciumantagonist en een diureticum (‘BCD’ volgens het ABCD’tje).
[[tbl:462]]
[[img:391]]

Het effect van medicatie

Alle antihypertensiva hebben een vergelijkbaar bloeddrukverlagend effect. Gemiddeld daalt de kans op een CVA met ongeveer 50% als je iemand tien jaar behandelt. De kans op angina pectoris of een hartinfarct daalt nauwelijks. De totale kans om te sterven aan een hart- en vaatziekte daalt gemiddeld met ongeveer 25%.

Therapieresistente hypertensie

Sommige mensen hebben geen baat bij de geneesmiddelen. Therapieresistente hypertensie (TRH) komt naar schatting bij 35% van de patiënten met hypertensie voor. Therapieresistente hypertensie is gedefinieerd als een systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg ondanks gebruik van drie antihypertensiva van verschillende klassen (idealiter inclusief een diureticum) en in adequate doseringen. Secundaire hypertensie speelt dikwijls een rol (zie de richtlijn, p. 43).3 De belangrijkste risicofactor is leeftijd (vanaf 60 jaar). Therapieresistente hypertensie komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Leefstijlfactoren zoals overgewicht, overmatig zoutgebruik en alcoholgebruik verhogen het risico op therapieresistente hypertensie verder.

Tot slot

Deze artikelenserie, waarvan dit het laatste deel was, biedt een overzicht van de mogelijkheden en overwegingen bij de keuze van antihypertensiva. De bedoeling is om de grote lijnen te schetsen; niet met de pretentie om volledig te zijn. Dat is ook niet mogelijk in dit korte bestek. Wel hoop ik dat dit een praktische reeks is geworden, die toepasbaar is in de dagelijkse praktijk.
Hypertensie blijkt de belangrijkste risicofactor te zijn bij het ontstaan van CVA’s. Door goede bloeddrukregulatie is dit grotendeels te voorkomen. Ik hoop daar met dit artikel een bijdrage aan te kunnen leveren.