Inleiding

De cholesterolwaarde beïnvloedt de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten: veel onderzoeken hebben dat al aangetoond. Een voorbeeld is het onderzoek van Menotti et al. dat 2.571 mannen tussen 40 en 59 jaar 40 jaar lang volgde en de doodsoorzaak vastlegde (figuur 1). Mannen met een cholesterolwaarde onder 5,2 mmol/l hadden een grotere overlevingskans dan mannen met een cholesterol tussen 5,2 en 5,4. Deze groep had weer een grotere overlevingskans dan mannen met een cholesterol hoger dan 5,4. In grote groepen mannen die lange tijd gevolgd zijn, is dus aangetoond dat relatief kleine verschillen in cholesterolwaarden gerelateerd zijn aan behoorlijke verschillen in aantallen fatale hart- en vaatziekten. [[img:357]]

Lipidenmetabolisme

De invloed van cholesterol op hart- en vaatziekten zit hem in het lipidenmetabolisme. Verschillende soorten cholesterol hebben tijdens het verwerkingsproces, het lipidenmetabolisme, een verschillend effect op de vaatwand. Het lipidenmetabolisme is een complex proces waarbij de cellen vetzuren (in de vorm van triglyceriden) opnemen uit de voeding. Vetzuren zijn onder meer bouwstenen voor spieren en vetweefsel. Omdat vetzuren niet in water oplosbaar zijn, zijn vetzuren uit de voeding ‘verpakt’ in eiwitten (lipoproteïnen) zodat ze geschikt zijn voor vervoer in het bloed. Er zijn verschillende lipoprotëinen, die qua bouwplan overeenkomen, maar de omvang en de bouwstenen variëren, evenals de functies. De vier hoofdklassen van lipoproteïnen (van groot naar klein gerangschikt) zijn: chylomicronen, very low density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) en high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). De waarden die wij meten in het bloed, zijn totaal cholesterol (TC), triglyceriden, LDL-C en HDL-C. Chylomicronen vormt zich in het slijmvlies van de darm uit triglyceriden en cholesterol uit het voedsel. De lever haalt ze in korte tijd uit het bloed. Daar wordt het cholesterol overgegeven aan andere lipoproteïnen zoals VLDL-C en HDL-C. LDL-C ontstaat als VLDL-C zijn vetzuren heeft afgegeven aan de spieren en aan vetweefsel. LDL-C bevordert het proces van atherosclerose omdat het zich gemakkelijk in de arteriële vaatwand nestelt en daar het cholesterol afgeeft. HDL-C is in staat cholesterol op te nemen, zodat het geen schade aan de vaatwand geeft. HDL-C-deeltjes die veel triglyceriden bevatten doordat er veel triglyceride uit de voeding in het bloed wordt opgenomen, worden sneller afgebroken dan normaal HDL-C. Dit leidt tot een verlaagde concentratie HDL-C. Daardoor wordt er minder cholesterol uit het bloed verwijderd en heeft het cholesterol meer kans de vaatwand te beschadigen. De aanwezigheid van triglyceriden in het LDL-C leidt ertoe dat het LDL-C reageert met het (hepatische) lipase in de lever. Hierdoor ontstaat het zogeheten small dense LDL-C. Dit zijn kleinere deeltjes LDL-C die bekend staan als extra atherogeen. Het zijn immers méér deeltjes, die méér contact hebben met de vaatwand en daardoor meer artherosclerose veroorzaken. In tabel 1 is te zien hoe verschillende aandoeningen, medicatie en leefstijl van invloed zijn op het lipidenmetabolisme.

[[tbl:417]]

Werkzaamheid

In veel onderzoeken is aangetoond dat statines het cholesterol verlagen en daardoor de kans op fatale en niet-fatale hartinfarcten en fatale en niet-fatale beroertes verkleinen. Dit effect geldt ook voor ouderen tussen 70 en 82 jaar.3 De werking van statines bestaat uit het remmen van het enzym dat de snelheid bepaalt van de cholesterolsynthese. Door remming van dit enzym in de lever worden de LDL-receptoren in de lever gestimuleerd, waardoor het wegvangen van LDL-C uit de bloedbaan toeneemt.4

Patiënten zonder risicoverhogende ziekten

Statines zijn geïndiceerd bij mensen met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Elke daling van het cholesterol in het bloed verlaagt de kans op hart- en vaatziekten: gemiddeld 22% minder kans op hart- en vaatziekten per mmol cholesterol in het bloed.5 Hoe hoger het uitgangsrisico op hart- en vaatziekten bij een patiënt, hoe groter de risicodaling. Bij een uitgangsrisico van bijvoorbeeld 5% kans op een hart- en vaatziekte in de komende 10 jaar zal door een daling van 1 mmol cholesterol de kans dus ongeveer dalen met 22%. Dat is dus iets meer dan 1/5. In het voorbeeld van een uitgangsrisico van 5% daalt het risico met 1/5 naar ongeveer 4%. Maar bij een hoog uitgangsrisico, bijvoorbeeld 35%, dan zal het risico ook met ongeveer 1/5 dalen. Eenvijfde van 35 is 7, dus het risico daalt dan van 35% naar ongeveer 28%. In beide gevallen is er een daling van ongeveer 22%, maar het verschil tussen het uitgangsrisico en het bereikte risico door statines is groter bij patiënten met een hoger uitgangsrisico. Vandaar dat alle patiënten die al een hart- of vaatziekte hebben, een indicatie krijgen voor een statine. Bij hen is de kans op het krijgen van een nieuwe hart- en vaatziekte in ieder geval al boven de 20%. In de huidige Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement wordt daarom gesteld dat alle patiënten met hart- en vaatziekten (angina pectoris,TIA, beroerte, perifeer vaatlijden en aneurysma) en een LDL van 2,5 millimol per liter of meer, in aanmerking komen voor een statine.1 Uitzondering hierop zijn patiënten met gedocumenteerd coronairlijden of myocardinfarct: zij komen in aanmerking voor een statine ongeacht de hoogte van het LDL. Bij patiënten met andere hart- en vaatziekten en een sterk verhoogd risico op nieuwe hart- en vaatziekte kan er bij een LDL lager dan 2,5 millimol per liter toch een indicatie voor een statine zijn. Dit geldt bijvoorbeeld voor patiënten met een terugkerende hart- en vaatziekte ondanks adequate behandeling of bij hart- en vaatziekten in de familie op zeer jonge leeftijd. Deze groepen krijgen toch een statine voorgeschreven, ondanks dat hun LDL-C lager is dan 2,5 mmol/l.

Diabetes mellitus

Bij patiënten met diabetes mellitus stond in de vorige NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement dat zij, net zoals mensen met een bestaande hart-een vaatziekte, een hoog risico op hart- en vaatziekten hadden. Zij zouden dan ook allemaal een statine moeten krijgen. Maar uit de literatuur is dit niet zo eenduidig af te leiden. Het is wel zeker dat patiënten met diabetes mellitus een verhoogde kans hebben op hart- en vaatziekten, maar het is niet zeker dat deze kans even groot is als bij patiënten met hart- en vaatziekten. Daarom wordt in de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement uit 2011 naar de ‘vaatleeftijd’ gekeken. In vergelijking met personen zonder diabetes mellitus is bij patiënten met diabetes mellitus sprake van een toename in vasculaire leeftijd van vijftien jaar. Dus voor de indicatie van de statine wordt bij patiënten diabetes mellitus met behulp van de risicotabel uit de NHG-Standaard vijftien jaar bij hun leeftijd opgeteld en vervolgens kan uit de hoogte van het risico worden afgeleid of deze patiënt in aanmerking komt voor een statine. In de praktijk komt het erop neer dat de meeste, maar vooral de oudere patiënten met diabetes mellitus voor een statine in aanmerking komen en dat bij jonge patiënten met diabetes mellitus het risico soms zo laag is dat een statine relatief weinig bijdraagt aan de verkleining van de kans op hart- en vaatziekten. Maar in de loop van hun leven komen alle mensen met diabetes in aanmerking voor een statine.

Reuma

Voor patiënten met chronische inflammatoire reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew en artritis psoriatica geldt eenzelfde beleid als voor diabetes. Door hun aandoening worden niet alleen hun gewrichten, maar ook hun vaten aangetast door het chronische ontstekingsproces. Ook bij hen zou je daarom kunnen spreken van een verhoogde vaatleeftijd. Daarnaast komen de traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij deze patiëntengroep vaker voor dan gemiddeld. Daarom is voor patiënten met een chronische inflammatoire reumatische aandoening het opstellen van een risicoprofiel geïndiceerd en bij de risicoschatting wordt dan ook 15 jaar bij hun biologische leeftijd opgeteld. Net als bij patiënten met diabetes mellitus komen zij dus eerder in aanmerking voor behandeling met een statine. Er zijn zelfs aanwijzingen dat statines een vermindering van ziekteactiviteit geven.5 Daarnaast is het zo dat antireumatische therapie de kans op hart- en vaatziekten laat dalen.6

Geen bestaande ziekten

Voor patiënten zonder hart- en vaatziekten, diabetes mellitus of reumatoïde artritis geldt dat zij alleen in aanmerking komen voor een statine bij een verhoogd risico van hart- en vaatziekten (dat wil zeggen een kans op het krijgen van hart- en vaatziekten en/of sterfte daardoor) hoger dan 20%, of indien ze een kans hebben tussen 10 en 20%, maar er zijn bijkomende risicofactoren. Deze aanvullende factoren staan vermeld in tabel 2.

[[tbl:418]]

Als patiënten een kans op het krijgen van hart- en vaatziekten hebben tussen de 10 en 20% (geel in de risicotabel van de Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement),1 dan moet bekeken worden of ze risicoverhogende factoren hebben. Hebben zij in het geheel geen risicoverhogende factoren, dan is hun risico in werkelijkheid lager dan wat uit tabel 2 is afgeleid en hebben ze geen indicatie voor een statine. Hebben ze echter twee mild of één sterk verhogende factor, dan is hun risico hoger dan uit tabel 2 kan worden afgeleid en is het te overwegen te starten met een statine. Soms hebben patiënten een dusdanig verhoogd risico van hart- en vaatziekten dat ze in aanmerking komen voor een statine. Dan is de hoogte van het LDL bepalend voor het starten van een statine. Alleen als het LDL-C hoger dan 2,5 mmol/l is, bestaat er een behandelindicatie. Dus als zij vanwege het risico in aanmerking komen voor medicamenteuze behandeling maar het LDL-C is lager dan 2,5 mmol/l, dan hoeft er geen statine gestart te worden. Waarschijnlijk is het risico dan verhoogd door hypertensie en roken en kan behandeling doorvoor gestart worden. Uitzondering hierop zijn de eerdergenoemde groepen met hart- en vaatziekten: (1) gedocumenteerd coronairlijden of myocardinfarct (2) en andere hart- en vaatziekten met sterk verhoogd risico op nieuwe hart- en vaatziekte, zoals terugkerende hart- en vaatziekte ondanks adequate behandeling en hart- en vaatziekten in de familie op zeer jonge leeftijd. Deze groepen schrijven we zelfs bij een LDL-C lager dan 2,5 mmol/l een statine voor.

Behandeling

Bij iedereen die voor een statine in aanmerking komt, wordt in principe gestart met simvastatine 40 mg. Alleen als de uitgangswaarde van het LDL-C licht boven de 2,5 mmol/l is, kan een lagere dosis overwogen worden. De streefwaarde van de behandeling is LDL-C < 2,5 mmol/l. Dit kunnen we 1-3 maanden na het starten van de statine bepalen. Wanneer de streefwaarde niet gehaald is en de patiënt was wel therapietrouw, is het te overwegen om te switchen naar een andere statine. Echter alleen rosuvastatine ≥ 10 mg (43% afname LDL-C of atorvastatine ≥ 20 mg (43% afname LDL-C) is dan zinvol vanwege effectiviteit en kosten, aangezien simvastatine 40 mg 37% afname van het LDL-C geeft (zie tabel 3).

[[tbl:419]]

Indien de patiënt de streefwaarde ook daarmee niet haalt, volg je het stappenplan uit de Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement.1 Dat betekent dat je nogmaals nagaat hoe het zit met de therapietrouw. Veel patiënten stoppen met statines vanwege bijwerkingen of vermeende bijwerkingen. Het is belangrijk dat je deze bijwerkingen goed uitvraagt en de patiënt begeleidt bij het herstarten van de medicatie. Monitor de bijwerkingen goed en bespreek deze. Soms kunnen patiënten de bijwerkingen accepteren indien ze goed op de hoogte zijn van het feit dat het onschuldige klachten zijn. Soms blijkt dat bij herstarten van de statine de klachten toch niet gerelateerd waren aan het statinegebruik. En blijf ook het belang van leefstijl benadrukken: gewichtsverlies, lichamelijke activiteit, en matig gebruik van alcohol en dierlijke vetten dragen bij aan het verlagen van het cholesterol. Indien het LDL-C onveranderd blijft, is het van belang te overleggen met de huisarts voor het uitsluiten van andere aandoeningen zoals hypothyreoïdie en familiaire hypercholesterolemie (FH). Voor dit laatste kan een score berekend worden met behulp van de FH-scorelijst zoals beschreven in het NHG-Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie 2006. Bij een onderliggende aandoening en ook bij niet-familiaire hypercholesterolemie kun je een LDL-C > 2,5 mmol/l beschouwen als acceptabel, in overleg met de patiënt. Zeker als er al wel een daling is geconstateerd, aangezien het risico dan verkleind is. Ook kunnen we samen met de patiënt kiezen voor risicodaling door behandeling van de bloeddruk. Uiteindelijk gaat het erom het risico te verlagen en dat is mogelijk door leefstijl (vooral stoppen met roken), maar ook door verlaging van de bloeddruk. Overweeg verwijzing naar de tweede lijn indien je patiënt de streefwaarde na een jaar niet bereikt en het risico verhoogd blijft en niet op een andere wijze verlaagd kan worden.

Bijwerkingen

Zoals alle medicatie hebben statines ook bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking van statines zijn spierpijn of spierstijfheid. Dit komt voor bij 5-18% van alle patiënten die statines gebruiken. Meestal is er geen sprake van spierschade, te zien in een verhoogde creatininekinase in het bloed. Daarom is het niet zinvol bij iedereen voor het starten met een statine het creatininekinase te bepalen. Indien een patiënt klaagt over onverklaarbare heftige spierpijn, spierzwakte of spierkramp in combinatie met een gevoel van ziek zijn of koorts, is er mogelijk sprake van rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel). Dan is het wel van belang het creatininekinase te meten. Bij een waarde > 10, de bovengrens van normaal, staken we de statine. Hetzelfde geldt voor leverfuncties. Ook deze hoeven we niet routinematig te bepalen voordat je patiënt begint aan statines. Verhoging van de leverfunctiewaarden door statines komen wel voor, maar zijn zeer zeldzaam. Bepaling wordt alleen gedaan als er aanleiding voor is. Bij verhogingen boven drie keer de bovengrens van de normaalwaarden wordt de statine gestaakt en hervat in een lagere dosering, of er wordt een ander statine voorgeschreven zodra de leverfuncties genormaliseerd zijn.

Interacties

Statines worden in de lever afgebroken door het CYP3A4-enzym. Andere medicatie dan statines remt de werking van dit enzym, of stimuleert juist de werking. Het gelijktijdig gebruik van een statine en deze andere medicatie, of grapefruitsap, kan daardoor een te hoge of te lage statinespiegel veroorzaken. In de Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement staat een tabel waarbij de interacties worden genoemd.1 Vaak voorgeschreven middelen uit die tabel zijn sommige calciumantagonisten en daarnaast orale middelen tegen schimmelinfecties. De overige middelen worden minder vaak voorgeschreven. Een statine dient een paar dagen voor een ingrijpende operatie gestaakt te worden.4 Inname van statines voor de nacht wordt aanbevolen omdat het enzym dat door statines geremd wordt ’s nachts het meest actief is.

Beschouwing

Behandeling met statines doe je om het risico oftewel de kans op hart- en vaatziekten te verkleinen. Daarom kijk je altijd naar de individuele patiënt. Wat is de kans op hart- en vaatziekten bij deze persoon, wat zijn de specifieke omstandigheden en wat is de mening van de patiënt zelf? Standaard statines inzetten vanwege het risico alleen is een te beperkte benadering. Sommige jonge patiënten hebben ondanks een hoge bloeddruk en/of hoog cholesterol toch een laag risico omdat ze nog jong zijn. In deze categorie moet je heel veel patiënten behandelen met statines, wil je 1 ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten voorkómen: meer dan 40. De overige 39 patiënten worden wel behandeld, maar hebben er geen baat bij omdat ze nooit een hart- en vaatziekte zouden hebben gekregen. Of ze krijgen toch een hart- en vaatziekte ondanks de statine. Indien deze patiënten ondanks leefstijladviezen toch hoge risicofactoren houden, kun je altijd nog medicatie overwegen. Zij worden nog lange tijd blootgesteld aan die risicofactoren en willen wellicht niet wachten tot ze oud genoeg zijn om in aanmerking te komen voor medicatie. Geef dan een goede uitleg over het risicoverlagende effect, het levenslange gebruik en de mogelijke bijwerkingen. Voor oudere patiënten geldt het omgekeerde: hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op hart- en vaatziekten. Ook hier is het van belang om de individuele situatie van de patiënt te laten meewegen. Een fitte oudere met een hoge kans op hart- en vaatziekten verlaagt zijn risico op een hart- of herseninfarct aanzienlijk door een statine. Vooral grote herseninfarcten kunnen ernstig invalideren. Aan de andere kant zijn er ouderen met al veel andere ziekten en veel medicatiegebruik, waarbij de voordelen (verlaging van de kans op hart- en vaatziekten) niet opwegen tegen de nadelen (interactie met andere medicatie, bijwerkingen). Ook hier geldt dus dat een individuele afweging samen met de patiënt gemaakt moet worden.