Spreekuurbezoek is lang niet altijd bedoeld om behandeling te krijgen voor een kwaal of klacht. Vaak willen mensen alleen maar weten of het gevaarlijk is en wanneer het over is. Bij kortdurende aandoeningen als een verkoudheid of griep vinden we de prognosevraag al lastig en kunnen we deze slechts beantwoorden binnen bepaalde onzekerheidsmarges. Bij meer chronische ziekten is dit vaak nog moeilijker te beantwoorden. Niet zo raar, want vaak ontbreekt het aan goede wetenschappelijke informatie en spelen vele factoren een rol.
Je hebt de 54-jarige heer Van Vliet een paar maal gecontroleerd voor zijn COPD, stadium GOLD I. Hij rookt nog steeds, ondanks een serieuze poging te stoppen. Behalve COPD mankeert hij niets. Vandaag vraagt hij: ‘Ga ik sneller dood nu ik COPD heb en zo ja, hoeveel sneller dan? En als ik stop met roken, hoeveel scheelt dat dan? Met het bekende plaatje met afnemende longfunctie tevoorschijn, maar daarmee neemt hij geen genoegen. Hij wil het precies weten. Nu ben je niet voor één gat te vangen en je antwoordt dat je dat niemand dat precies kan voorspellen, ook jij niet. Doodgaan is immers van zoveel verschillende zaken afhankelijk (die meestal liggen buiten de COPD). Je belooft hem echter te zoeken naar aanvullende cijfers: vergelijkingen tussen COPD-patiënten en gezonde mensen en vergelijkingen tussen rokende COPD-patiënten en COPD-patiënten die gerookt hebben maar daarmee zijn gestopt. Je realiseert je meteen dat je jezelf nu hebt opgezadeld met een lastig klusje. De heer Van Vliet wil het naadje van de kous weten over zijn prognose: ‘Wat is de invloed van COPD op mijn levensverwachting en kan ik het beloop (in de toekomst) van mijn aandoening beïnvloeden? Verandert daarmee dan ook mijn kans op overlijden?’ Je kijkt eerst maar eens in de NHG-Standaard COPD, maar daar kun je het antwoord niet vinden. Je boeken geven geen uitsluitsel en dus besluit je ten einde raad dan maar eens in PubMed te kijken. Op je simpele zoekvraag ‘COPD AND prognosis’ krijg je zo’n 4000 hits en op de eerste bladzijden blijkt al dat het eigenlijk steeds gaat om bijzondere patiënten in bijzondere situaties. Je besluit eens te kijken bij de zoekfilters (onder clinical queries) en daar valt je oog op ‘prognosis’. In de tekst van het filter (te raadplegen onder ‘filter table’) zie je dat er wordt gezocht op cohortonderzoeken. Blijkbaar is dat de methode die past bij onderzoek naar prognose.
Cohortonderzoek
Cohortonderzoek wordt gebruikt bij wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaak van ziekte (etiologie), het opsporen van bijwerkingen van behandeling, het beloop van ziekte (prognose) en het zoeken van voorspellers voor het ziektebeloop (predictie). Cohortonderzoek kan prospectief zijn (het volgen van een groep mensen in de tijd) of retrospectief (het zogenaamde patiënt-controleonderzoek, waarbij het vaststellen van de uitkomst het startpunt van het onderzoek is en men vervolgens teruggaat in de tijd). Eigenlijk is prospectief cohortonderzoek wat betreft de opzet de meest eenvoudige onderzoeksmethode: je stelt een of meer groepen mensen met een bepaald gemeenschappelijk kenmerk (in ons geval COPD-patiënten die al dan niet roken) samen en volgt ze in de tijd. Wat betreft de uitvoering is cohortonderzoek echter een lastige vorm van wetenschappelijk onderzoek. Zoals altijd liggen talloze mogelijkheden voor vertekening op de loer.
Inceptiecohort
Het maakt voor de uitkomstmaat nogal uit of de werving van deelnemers aan het cohort in het begin van hun ziekte of op het eind gebeurt. In het geval van COPD is verder van belang hoeveel de patiënten roken, of ze nog andere ziekten hebben, of ze behandeld worden en op welke manier, enzovoort. Als je de heer Van Vliet precies wilt antwoorden moeten we dus een cohort hebben met mannen van 54 jaar met COPD, GOLD-stadium I, dat is samengesteld een jaar na het stellen van de diagnose en zonder relevante comorbiditeit. Een dergelijk cohort (alle patiënten in hetzelfde stadium van hun ziekte) noemen we een inceptiecohort. Dat is de eerste eis die we stellen aan goed cohortonderzoek: een goed omschreven inceptiecohort, dat representatief is voor onze vraagstelling (zie kader). Het bestaan van een dergelijk cohort zou erg toevallig zijn. Bij de samenstelling van een cohort liggen allerlei mogelijke selectieproblemen op de loer. Denk bijvoorbeeld aan een cohort COPD-patiënten dat is samengesteld op basis van de bezoekers van een polikliniek longziekten. Dan gaat het in het algemeen om bijzondere patiënten (bijvoorbeeld met ernstige comorbiditeit), en niet om de gewone huisartspatiënt. Een bijzondere vorm van vertekening kan niet ongenoemd blijven. Deze vertekening komen onderzoekers vaak tegen bij de bepaling van het effect van screenen. Als ze gaan screenen sporen ze patiënten in een vroeger stadium van hun ziekte op. De prognose zal dan altijd gunstiger lijken, ook al heeft behandeling geen enkel effect. Mensen zijn dan gewoon langer bekend met de ziekte. Deze vorm van vertekening wordt lead-time bias genoemd.
Follow-up
Onderzoek naar het beloop van chronische ziekten als COPD is erg lastig. In de regel gaat het stellen van de diagnose jaren vooraf aan de gezochte uitkomst, in ons geval overlijden. De follow-uptijd van een cohort dient natuurlijk lang genoeg te zijn om de beoogde uitkomst in voldoende mate vast te stellen. Bij een verkoudheid is een follow-up van twee weken voldoende, bij COPD gaat het om vele jaren. Toch moeten we de eis van een voldoende lange follow-up handhaven; bij een te korte follow-up zal er geen verschil zijn tussen COPD GOLD I en gezonde mensen, en evenmin tussen rokers en niet rokers. Bij een dergelijk langdurige follow-up speelt ook het probleem van selectieve uitval. Patiënten kunnen uit het cohort verdwijnen omdat ze geen zin meer hebben, genezen zijn (dat kan niet bij COPD) of te ziek zijn om aan bepaalde verplichtingen te voldoen. We moeten dus eigenlijk weten waarom mensen uitvallen, maar daarover is meestal weinig bekend. Daarom mag de uitval niet te groot zijn. Als meer dan 20% uitvalt is het resultaat van het onderzoek vaak niet meer te vertrouwen.
Blindering
We kwamen blindering tegen bij alle tot nu toe besproken vormen van wetenschappelijk onderzoek. Ook bij cohortonderzoek speelt het een rol. Het is niet moeilijk voorstelbaar dat een onderzoeker die weet dat hij te maken heeft met een rokende COPD-patiënt, bij het vaststellen van de doodsoorzaak eerder zal denken aan de luchtwegen dan bij een niet rokende, gezonde man. Omdat we geïnteresseerd zijn in overlijden (ten gevolge van welke oorzaak dan ook), speelt blindering bij onze vraag een minder grote rol.
Kader: validiteit van cohortonderzoek
- Het inceptiecohort: duidelijk omschreven in eenzelfde stadium van ziekte.
- Follow-up: voldoende lang en voldoende volledig.
- Blindering van uitkomstbeoordelaar.
- Zijn de patiënten in het onderzoek wel representatief voor jouw patiënten?
Subgroepen
Vaak willen we weten of bepaalde factoren de prognose gunstig of ongunstig beïnvloeden. In ons geval is dat al dan niet stoppen met roken; meestal gaat het om een aantal factoren samen. We zouden bijvoorbeeld, behalve in het roken, ook nog geïnteresseerd kunnen zijn in het effect van comorbiditeit, (compliance met) voorgeschreven medicatie, leeftijd, werkomstandigheden et cetera. We willen bij voorkeur weten hoe deze factoren het beloop beïnvloeden en hoe zij met elkaar samenhangen. We zijn dan op zoek naar een voorspellend model, waarvan er een aantal bestaan in de geneeskunde: Glasgow-comaschaal (bepaalt de diepte van een coma en voorspelt de uitkomst), APGAR-score (een eenvoudige, uit vijf waarnemingen bestaande score om de vitaliteit van een baby direct na de geboorte te bepalen), BODE-index bij COPD (bestaande uit de FEV1, aanwezigheid van kortademigheid, loopafstand en BMI, die samenhangt met de kans op ziekenhuisopname en overlijden) et cetera. Het behoeft geen betoog dat alle te bestuderen factoren objectief dienen te worden vastgelegd, voorafgaand aan de vaststelling van de uitkomst. Bij het construeren van dergelijke voorspellende modellen maakt men gebruik van een zogenaamde multivariate analyse. Een dergelijke analyse berekent de onafhankelijke invloed van de bestudeerde factoren, waarbij rekening wordt gehouden met een eventuele onderlinge samenhang.
Omdat de heer Van Vliet het zo expliciet heeft gevraagd, confronteer je hem met deze gegevens. Dat maakt duidelijk indruk: niet alleen het feit dat roken zijn overlijdensrisico verdubbelt, maar vooral dat stoppen een dergelijk groot effect kan hebben. Hij maakt direct een afspraak voor een stoppen-met-rokenprogramma.
Tot slot
Er bestaan in de geneeskunde enige beroemde cohorten. De meest bekende zijn waarschijnlijk het Framingham-cohort (voor hart- en vaatziekten) en het UKPDS-onderzoek (voor diabetes mellitus). Deze cohorten zijn het bewijs dat een goed samengesteld en prospectief gevolgd cohort een schat aan informatie kan opleveren. We moeten echter steeds op onze hoede blijven bij de interpretatie van behandelingseffecten in deze cohorten, omdat effecten van behandeling in een gewoon cohort niet zijn vast te stellen. Daarvoor is immers gerandomiseerd effectonderzoek nodig. Voor een uitgebreide toelichting op de methodologie van cohortonderzoek kun je terecht op de website van het CBO: www.cbo.nl. De Commissie Wetenschappelijk Onderzoek bracht van het NHG bracht recent een werkboek Kritisch lezen uit. Hierin staan uitgebreide checklists en voorbeelden van het gebruik daarvan. Het boek is voorzien van een uitgebreide begrippenlijst. Te bestellen bij het NHG: www.nhg.org. (winkel, overige publicaties).
Bladnaam:
Tijdschrift voor praktijkondersteuning 2009, nummer 6
Literatuurverwijzingen:
