Het complexe proces van stolling

Bloedstolling of coagulatie is een complex proces dat uitmondt in de stolling van bloed. Bloedstolling dient om verlies van bloed bij een verwonding te voorkomen. Treedt een verwonding op dan komt een weefselfactor vrij en als gevolg hiervan contraheren de gladde spiercellen in de bloedvaatjes waardoor het bloedvat vernauwt. Bloedplaatjes vormen vervolgens een prop in het bloedvat. Dit is de primaire hemostase. Vervolgens vormen zich fibrinedraden die de bloedplaatjes aan elkaar doen kleven. Deze fibrine vormt zich uit het in het bloed opgeloste fibrinogeen. Zo ontstaat een stevige bloedprop in het beschadigde bloedvat. De omzetting van fibrinogeen in fibrine is de laatste stap in een opeenvolging van reacties van de verschillende stollingsfactoren. Dit proces is de secundaire hemostase. De opeenvolging van reacties wordt de stollingscascade genoemd. De stollingscascade kan via een intrinsieke keten en via een extrinsieke keten op gang worden gebracht (zie figuur 1). Voor de intrinsieke keten zijn de stollingsfactoren aanwezig in het bloed. Voor de extrinsieke keten is een weefselfactor nodig. Beschadigde cellen scheiden deze weefselfactor uit, die met name van belang is bij verwondingen. Om te voorkomen dat de bloedstolling door blijft gaan, is er een tegenkoppeling door middel van stollingsremmende factoren die ook in het bloed circuleren. Soms kan de bloedstolling falen, bijvoorbeeld doordat een van de stollingsfactoren die nodig is voor de intrinsieke keten ontbreekt. Dit leidt tot een verhoogde bloedingneiging. Een versterkte stollingsneiging, bijvoorbeeld door een tekort aan stollingsremmende factoren of door vaatwandbeschadigingen zoals bij atherosclerose, kan leiden tot trombose. [[img:295]]

Verschillende middelen voor antistolling en hun toepassingen

De voorschrijvend arts beschikt over drie groepen middelen die de stolling beïnvloeden: de heparinegroep, de cumarinederivaten en de trombocytenaggregatieremmers. Elke groep heeft zijn eigen indicaties en grijpt ook op verschillende plaatsen in het stollingsproces aan. De middelen uit de heparinegroep inactiveren één stollingsfactor en remmen hierdoor de (intrinsieke ) bloedstolling. Zij zijn vooral geschikt bij de behandeling van een trombose of embolie omdat de werking direct intreedt. De cumarinederivaten grijpen in op de aanmaak van de vier stollingsfactoren waarbij vitamine K nodig is voor de synthese in de lever. Cumarinederivaten zijn een antagonist van vitamine K. Zij beperken net als de heparinegroep de intrinsieke stolling en zijn vooral geschikt ter preventie van trombose bij aandoeningen die daar een verhoogde kans op geven. De trombocytenaggregatieremmers of plaatjesaggregatieremmers (PAR) remmen het samenklonteren van de bloedplaatjes. Zij grijpen in op de primaire hemostase. Hierdoor verlengt de bloedingstijd. De PAR zijn vooral geïndiceerd bij aandoeningen waarbij atherosclerotische vaatveranderingen zijn ontstaan. Deze atherosclerotische veranderingen leiden tot beschadiging van de vaatwand waarop bloedplaatjes kunnen vastkleven en waardoor intravasale stolsels kunnen ontstaan.

Toepassing voor antistolling

De eerste indicatie voor antistolling is behandeling van een trombo-embolisch proces, zoals een diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie, of kortdurende preventie daarvan bij een bedlegerige patiënt bijvoorbeeld na een chirurgische ingreep. Middelen uit de heparinegroep zijn hiervoor geïndiceerd. Een tweede belangrijk indicatiegebied in de dagelijkse praktijk is de primaire preventie bij patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolische processen. Hierbij gaat het met name om patiënten met een ritmestoornis zoals boezemfibrilleren (atriumfibrilleren) en om preventie van een recidiverende DVT en/of longembolie bij een patiënt die dit heeft doorgemaakt. De cumarinederivaten zijn hierbij eerste keus. Trombocytenaggregatieremmers zijn bij deze indicaties minder effectief. Secundaire preventie is het derde belangrijke indicatiegebied. Deze preventie richt zich op patiënten die al een cardiovasculaire gebeurtenis – bijvoorbeeld myocardinfarct, angina pectoris, herseninfarct (CVA), transient ischaemic attack (TIA), aneurysma aortae – hebben doorgemaakt of die perifeer arterieel vaatlijden (PAV) hebben. Deze (cardio)vasculaire gebeurtenissen zijn een indicatie dat de patiënt een gegeneraliseerd atherosclerotisch vaatlijden heeft. Hiervoor schrijft de arts een trombocytenaggregatieremmer voor. [[tbl:337]]

Heparinegroep

Bij een aangetoonde DVT (een trombosebeen) of longembolie start de behandelend arts direct met een middel uit deze groep. Na enige tijd behandelt de arts verder met een cumarinederivaat. Het voordeel van een middel uit de heparinegroep is dat het effect direct intreedt en dat het middel gedoseerd wordt op lichaamsgewicht. De toediening is per subcutane injectie. De patiënt kan deze injecties zelf toedienen. Omdat de meeste praktijkondersteuners niet vaak met deze middelen te maken krijgen, bespreken we ze hier niet verder.

Cumarinederivaten

Cumarinederivaten zijn werkzaam doordat ze de synthese van vier van de stollingsfactoren in de lever belemmeren. De lever heeft voor de synthese van deze stollingsfactoren vitamine K nodig. Een groot deel van deze vitamine K wordt als het ware gerecycled in de lever uit oude stollingsfactoren. Cumarinederivaten belemmeren dit hergebruik. Een klein deel van de vitamine K wordt opgenomen uit de voeding. De cumarinen beïnvloeden de beschikbaarheid van dit deel van de vitamine K niet, vandaar dat toedienen van extra vitamine K de werking van cumarinen zal verminderen. Er zijn twee middelen in deze groep: fenprocoumon en acenocoumarol. Fenprocoumon heeft een langdurige werking, deze is maximaal na 48 tot 72 uur en de halfwaardetijd is circa 140 uur. Het middel werkt door tot 1 à 2 weken na de laatste dosis. Acenocoumarol werkt maximaal na 36 tot 48 uur. Het heeft een halfwaardetijd van 11 uur en de werkingsduur eindigt 48 uur na de laatste dosis. Het middel is daarom makkelijker te doseren en de dosering kan sneller worden aangepast of gestopt. Acenocoumarol heeft in Nederland fenprocoumarol daarom grotendeels verdrongen. In het buitenland bestaat over het algemeen niet zo’n uitgebreid net van trombosediensten als in Nederland en om die reden werkt men daar over het algemeen met langwerkende cumarinederivaten. De dosering van cumarinederivaten gaat aan de hand van de protrombinetijd (PT), een maat voor de stolling. De PT is de tijd die het kost om in het laboratorium bloed te laten stollen onder invloed van een activatiefactor. De PT is verlengd als de intrinsieke stolling door tekort aan een of meerdere stollingsfactoren is verlengd. Het laboratorium drukt de PT, die per laboratorium kan variëren, uit in een gestandaardiseerde maat, de International Normalised Ratio (INR), om vergelijking met andere laboratoria mogelijk te maken. De streefwaarde voor de INR is, afhankelijk van de indicatie, tussen de 2,0 en 3,0. Hoe hoger de INR, hoe sterker de antistolling is ingesteld. Veel laboratoria hanteren als streefwaarde 2,5 tot 3,5. De controle van patiënten die cumarinederivaten gebruiken vindt plaats door trombosediensten. De patiënt krijgt een kaart van de trombosedienst met de dosering van zijn middel voor de komende periode. Deze dosering wordt vastgesteld op basis van de INR en het verloop daarvan in de tijd. Bij een stabiele instelling zijn minder controles nodig. Een belangrijke indicatie voor cumarinederivaten is atriumfibrilleren (AF). Dit is een hartritmestoornis waarbij het ritme volledig onregelmatig en meestal versneld is. Bij AF bestaat er een verhoogd risico op complicaties doordat stolsels in het hart kunnen ontstaan. Deze kunnen dan vanuit het hart naar de hersenen getransporteerd worden en zo tot een TIA of CVA leiden. Om deze reden behandelt de cardioloog een patiënt met AF met cumarinederivaten. Controle vindt plaats via de trombosedienst. In enkele gevallen, bijvoorbeeld bij een allergie voor cumarinederivaten, schrijft de arts bij AF acetylsalicylzuur voor.

Trombocytenaggregatieremmers

Bij secundaire preventie krijgen patiënten levenslang acetylsalicylzuur 80 mg per dag of eenmaal daags 100 mg carbasalaatcalcium. De hoeveelheid werkzame stof in de hiervoor genoemde middelen is hetzelfde. Uit een meta-analyse bij patiënten met een hoog risico op een niet-fataal hartinfarct of herseninfarct, of op overlijden door een hart- en vaatziekte blijkt dat de kans om een van deze drie gebeurtenissen afneemt met 25%. Dit is voldoende overtuigend om alle patiënten met hart- en vaatziekten een dergelijke lage dosering acetylsalicylzuur van 80 mg per dag voor te schrijven om vasculaire complicaties te voorkomen. Hogere doseringen acetylsalicylzuur zijn niet nodig. De laagst voorgeschreven dosering (30 mg respectievelijk 38 mg per dag) geldt vooralsnog alleen bij TIA en niet-invaliderend herseninfarct, maar veelal zetten artsen ook patiënten met een CVA over op de 80 mg- respectievelijk 100 mg-dosering.

Dipyridamol en clopidogrel

Dipyridamol heeft een vergelijkbaar effect als acetylsalicylzuur: het gaat de aggregatie en adhesie, de samenklontering van de bloedplaatjes tegen. De resultaten van een groot onderzoek suggereren dat het risico op een recidiverend CVA verder omlaag gaat (met nog eens 22%) als dipyridamol aan acetylsalicylzuur wordt toegevoegd. Dipyridamol wordt ook wel gebruikt na het plaatsen van hartkleppen en stents. Hartkleppen en stents blijken de overlevingstijd van trombocyten in bloed te verkorten. Dit kan tot een stoornis in de primaire hemostase leiden. Dipyridamol verlengt de overlevingstijd. Clopidogrel is ongeveer even effectief als acetylsalicylzuur bij secundaire preventie van vasculaire gebeurtenissen bij een patiënt met atherosclerotische aandoeningen in de anamnese. Clopidogrel is echter veel duurder dan acetylsalicylzuur. De arts schrijft dus alleen clopidogrel voor bij een patiënt die niet behandeld kan worden met acetylsalicylzuur, bijvoorbeeld vanwege een allergie voor salicylaten. Clopidogrel kan ook in combinatie met acetylsalicylzuur toegediend worden bij patiënten met acute coronaire syndromen, instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct. Deze combinatie verlaagt het aantal CVA’s, niet-fatale myocardinfarcten, en overlijden door cardiovasculaire oorzaken, maar verlaagt de totale mortaliteit niet. Dat laatste komt onder andere door de verhoogde kans op ernstige bloedingen bij gebruik van deze combinatie.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerking van antistolling hangt samen met de werking. Het grootste risico is een doorgeschoten antistolling, leidend tot een toegenomen bloedingneiging. Dit risico is bij cumarinederivaten groter dan bij trombocytenaggregatieremmers. Vooral de kans op bloedingen in het maag-darmstelsel neemt toe. In een onderzoek naar de nadelige effecten van medicatie komt naar voren dat 3,5% van alle ziekenhuisopnames medicatiegerelateerd is. Antitrombotica zijn de oorzaak bij 30% van deze opnames en het betreft dan vooral gastro-intestinale klachten zoals maagklachten en -bloedingen. Aandacht voor overdosering door dubbele antistolling en voor adequate maagbescherming bij risicopatiënten zoals 65-plussers, kan de kans op bijwerkingen verlagen. Toegenomen bloedingneiging kan zich ook uiten in lang nabloedende wondjes, hematomen (spuithematomen bij insulinetherapie), bloed in de urine (hematurie) en neusbloedingen. Verdere bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree en dermatitis, en overgevoeligheidsverschijnselen variërend van lichte symptomen tot anafylactische shock. Bijwerkingen als haaruitval, hemorragische huidnecrose, vasculitis en leverbeschadiging komen zelden voor.

Interacties

Salicylaten versterken de werking van cumarinen. Bij gelijktijdig gebruik ontstaat een verhoogde bloedingsneiging. Salicylaten beïnvloeden ook de werking van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen (toename van de kans op hypoglykemie) en de bijwerkingen van methotrexaat (meer kans op ernstige bloedafwijkingen). Gelijktijdige inname van NSAID’s en corticosteroïden, maar ook van alcohol, kan de bloedingstijd verlengen waardoor het risico op bloedingen (bijvoorbeeld maagbloeding) kan toenemen. Dit is een belangrijk aandachtspunt omdat patiënten NSAID’s kunnen kopen zonder recept, bijvoorbeeld ibuprofen. Verder kunnen antiarrhythmica zoals amiodaron of kinidine de werking van cumarines versterken. Dat geldt ook voor verschillende antibiotica (zoals erytromycine en tetracyclinen) en cimetidine, metronidazol, miconazol, sulfonamiden, orale antidiabetica en thyroïdhormonen. De werking van cumarinen kan worden verzwakt door (oestrogeenbevattende) orale anticonceptiva, rifampicine en overmatig gebruik van bepaalde soorten kool of spinazie (deze kunnen vitamine K bevatten).

Contra-indicaties cumarinederivaten

De belangrijkste contra-indicaties zijn ernstige leverbeschadigingen, nierinsufficiëntie en stollingsafwijkingen. Daarnaast komt verhoogde kwetsbaarheid van de vaten voor, bijvoorbeeld bij arteriosclerose, ernstige hypertensie en diabetes mellitus met fundusafwijkingen. Andere contra-indicaties zijn zweertjes in het maagdarmkanaal, intracerebrale bloedingen en aneurysmata, bloedingen in de tractus urogenitalis en overgevoeligheid voor anticoagulantia van het cumarinetype.

Contra-indicaties salicylaten

Bij overgevoeligheid voor salicylzuurverbindingen is het af te raden om salicylaten te gebruiken. NSAID’s, waartoe ook acetylsalicylzuur behoort, kunnen een astma-aanval uitlokken. Een patiënt die in het verleden een bloedig herseninfarct doorgemaakt heeft of bij eerder gebruik maagklachten of maagpijn kreeg, kan beter geen salicylaat gebruiken. Dat geldt ook voor patiënten met een actief ulcus pepticum (maagzweer) of een erosieve gastritis met ernstige nier- en leverinsufficiëntie.

Overdosering bij cumarinederivaten

Bij een doorgeschoten INR krijgt de patiënt fytomenadion (vitamine K) toegediend. In het algemeen zal de trombosedienst de arts en/of de patiënt op de hoogte stellen en de dosering fytomenadion adviseren. Bij bloedingen wordt toediening van het cumarinederivaat tijdelijk of definitief gestaakt, afhankelijk van de ernst en aard van de bloeding. Daarnaast geeft de arts bij lichte bloedingen 10 tot 20 mg fytomenadion (vitamine K) oraal en herhaalt dit zo nodig na 8 tot 12 uur. Bij ernstige bloedingen vindt behandeling in het ziekenhuis plaats.

Betekenis in de praktijk

Bij patiënten die antistolling gebruiken is extra aandacht voor therapietrouw nodig. Een doorgeschoten antistolling kan tot ernstige complicaties leiden, te weinig antistolling kan leiden tot trombusvorming. Patiënten kunnen uit angst voor bijwerkingen en complicaties hun antistollingsmedicatie laten staan. Dit zullen ze vaak niet spontaan melden. Het bespreken van therapietrouw moet een vast onderdeel zijn in elk praktijkondersteunersconsult, speciaal bij antistolling. Het is ook belangrijk dat patiënten die cumarinederivaten gebruiken regelmatig door de trombosedienst gecontroleerd worden. Deze controles zijn voor veel patiënten een fikse belasting, zo kan dit in vakanties bijvoorbeeld tot problemen leiden. In bijzondere gevallen, waarbij de patiënt voldoende inzicht in het medicatiegebruik heeft, kan na een speciale instructie de patiënt overgaan op zelfcontrole. Hierbij krijgt hij een apparaatje waarmee hij de dosering kan bepalen. De praktijkondersteuner kan bij de controles van patiënten met hart- en vaatziekten of diabetes geconfronteerd worden met problemen die te maken hebben met antistollingstherapie. Patiënten kunnen bijvoorbeeld maag- of darmklachten hebben, hematomen al dan niet veroorzaakt door insuline-injecties, of huidreacties. Vraag dan ook naar gebruik van vrij verkrijgbare NSAID’s als ibuprofen of diclofenac. Denk bij anemie bij langdurig gebruik van antistolling aan de mogelijkheid dat de patiënt ongemerkt bloedverlies heeft door steeds optredende kleine bloedinkjes in de tractus digestivus, bijvoorbeeld in de maag. Adequate maagbescherming is noodzakelijk bij patiënten die in het verleden een bloeding in de tractus digestivus, bijvoorbeeld een maagbloeding, hebben gehad en verder bij alle patiënten die ouder zijn dan 65 jaar en die antistolling gebruiken. Bij deze laatste groep bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van bloedingen in de tractus digestivus. In de praktijk blijkt dat patiënten met hart- en vaatziekten, zoals een doorgemaakt infarct, perifeer arterieel vaatlijden, en angina pectoris, niet altijd een trombocytenaggregatieremmer gebruiken, terwijl dat wel geïndiceerd is. Overleg met je huisarts als je bij een patiënt meent dat deze voor behandeling met ‘een aspirientje’ in aanmerking komt. Bij (vooral) oudere patiënten kan het voorkomen dat zij chronisch of in aanvallen atriumfibrilleren hebben, vaak zonder duidelijke klachten. Mocht je bij een patiënt een volledig onregelmatige pols vinden, bijvoorbeeld bij het bloeddrukmeten, en dit is niet eerder geconstateerd, overleg dan op korte termijn met je huisarts of er wellicht sprake is van atriumfibrilleren. Bij chronisch atriumfibrilleren bestaat een indicatie voor antistolling met cumarinen.