Nierfunctie

Voor een goed begrip van het werkingsmechanisme van diuretica is het handig iets meer te weten over de anatomie en fysiologie van de nier. De functionele eenheid van de nier is het nefron. Het nefron bestaat uit een aantal onderdelen, achtereenvolgens de glomerulus waarin de voorurine gevormd wordt, de tubulus en de lis van Henle waarin water en elektrolyten uit de voorurine worden teruggeresorbeerd, en de distale tubulus. Daarna komt de urine via de verzamelbuis in het nierbekken en ten slotte via de ureter in de blaas.
De nieren reguleren de uitscheiding van vocht en elektrolyten. Daardoor blijven de hoeveelheid vocht in het lichaam en de concentratie van elektrolyten in het bloed constant. Dit is het belangrijkste mechanisme van het lichaam om de bloeddruk binnen bepaalde grenzen te houden. Dat doet de nier met een complex terugkoppelingssysteem dat de bloeddoorstroming in de glomeruli, en daarmee de filtratiesnelheid, nauwkeurig regelt.
De nier is goed doorbloed: 20% van het bloed dat het hart uitpompt, komt in de nier terecht. De membraan van de glomerulus laat alleen water en kleine moleculen door. Door de bloeddruk in de nier worden water en elektrolyten door de membraan geperst en ontstaat voorurine. Per etmaal vormt zich circa 180 liter voorurine. In de tubulus en lis van Henle wordt een groot deel van het water en van de elektrolyten die het lichaam niet kan missen weer actief teruggeresorbeerd, zodat er uiteindelijk circa 1,5 liter urine ontstaat.
Om het functioneren van de nier te meten, bepalen we welk deel van een bepaalde stof de nier uit het bloed verwijdert. In de praktijk gebruiken we als maat voor de nierfunctie de klaring: de hoeveelheid plasma die de nieren per minuut volledig van een bepaalde stof ontdoen. De klaring wordt uitgedrukt in ml/min. Hoe lager de klaring, hoe slechter de nierfunctie.
[[img:266]]

Werking

Artsen schrijven diuretica voor tegen hoge bloeddruk en tegen oedemen door verschillende oorzaken, zoals hartfalen. Door de diuretica scheidt de patiënt meer natriumchloride (zout) en water uit (door vermindering van de terugresorptie in de nieren) en wordt de bloeddruk lager; oedemen nemen af.

Thiazidediuretica

Thiazidediuretica zijn werkzaam in de distale tubulus, waarin ze de terugresorptie van natrium uit de voorurine naar het bloed verminderen. Ze verhogen ook de kaliumuitscheiding in de distale tubulus en het eerste deel van de verzamelbuis. Verder verlagen de thiazidediuretica de perifere weerstand in het vaatbed. Het mechanisme hiervan is niet bekend. Hydrochloorthiazide wordt het meest voorgeschreven.

Lisdiuretica

Door lisdiuretica kan de nier minder voorurine concentreren in de lis van Henle. De natriumterugresorptie wordt minder en de bloeddruk zakt. Furosemide wordt van de lisdiuretica het meeste voorgeschreven.

Kaliumsparende diuretica

Kaliumsparende diuretica zorgen voor minder kaliumuitscheiding. Ze worden meestal in combinatie met een thiazidediureticum voorgeschreven. Triamtereen en triamtereen-hydrochloorthiazide zijn de meest gebruikte kaliumsparende diuretica. Spironolacton schrijft men vooral bij hartfalen voor.

‘Plaspillen’

Patiënten denken veelal dat diuretica (‘plaspillen’) werkzaam zijn doordat zij zorgen voor een verhoogde uitscheiding van water. Dat is alleen bij aanvang van de behandeling juist. Bij de eerste inname vermindert het diureticum de circulerende hoeveelheid vocht in het vaatbed en daarmee de bloeddruk. Maar omdat de hoeveelheid vocht in de weefsels buiten de bloedvaten, het extracellulair volume (ECV), bij hypertensie normaal is, treedt snel een nieuw evenwicht op tussen ECV en plasma en zal de bloeddruk weer op het oude niveau komen. In tweede instantie zorgt de extra uitscheiding van zout, waarbij ook extra water wordt uitgescheiden, voor een lagere bloeddruk.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van diuretica zijn verstoringen van de water- en elektrolytenbalans in het lichaam. Te veel verlies van water leidt tot uitdroging en tot verminderd circulerend volume. Vooral ouderen kunnen gevoelig zijn voor uitdroging en vertonen dan symptomen als malaise en slapte. De verhoogde uitscheiding van kalium bij gebruik van lisdiuretica en thiazidediuretica kan leiden tot hypokaliëmie. De bij hypertensie gebruikelijke lage doseringen thiazidediuretica geven zelden problemen. Een milde hypokaliëmie (plasmaconcentraties 3-3,5 mmol/l) kan weinig kwaad. Echter, bij braken en diarree kan extra kaliumverlies optreden en een ernstiger hypokaliëmie ontstaan. Dat kan hartritmestoornissen veroorzaken bij bijvoorbeeld patiënten met coronaire hartziekten, ritmestoornissen, digitalisgebruik of diabetes. Indien bij gebruik van hoge doseringen lisdiuretica en/of combinaties met andere medicijnen zoals corticosteroïden de kaliumconcentratie in het plasma lager wordt dan 3,0 mmol/l, is het zinnig een kaliumsparend diureticum toe te voegen. Kaliumsparende diuretica zijn wat minder werkzaam dan thiazidediuretica, zodat meestal een combinatiepreparaat wordt gegeven. Diuretica verhogen de spiegel van het urinezuur. Dit leidt bij sommige patiënten tot jichtaanvallen. Op zich hoeft een verhoogde urinezuurspiegel echter niet behandeld te worden indien er geen jichtaanvallen optreden.
In een aantal kortlopende studies is gevonden dat diuretica de serumlipiden, het LDL en totaalcholesterol en de triglyceriden verhogen. Dit wordt wel als bezwaar tegen thiazidediuretica genoemd, maar bij langer lopende studies werd deze bijwerking niet bevestigd.

Interacties

De belangrijkste interactie betreft die met NSAID’s. NSAID’s remmen de zoutuitscheiding van diuretica. Ze remmen ook enigszins de glomerulusfiltratie. Het gebruik van NSAID’s bij patiënten die sterk werkende diuretica gebruiken en hierdoor weinig circulerend vocht hebben, kan leiden tot nierinsufficiëntie. Patiënten die hoge doses diuretica nodig hebben, kunnen daarom beter geen NSAID’s gebruiken. En het is niet verstandig om een ACE-remmer of een AT1-antagonist te combineren met een kaliumsparend diureticum, vanwege de kans op een hyperkaliëmie.

Meest gebruikte middelen

We bespreken hier van respectievelijk de groepen thiaziden, lisdiuretica en kaliumsparende diuretica het meest gebruikte middel.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide (HCT) is de belangrijkste vertegenwoordiger van de diuretica.

Werkingsduur 10 tot 12 uur; de maximale werking treedt in na 4 uur. Daarom moeten patiënten HCT ’s ochtends innemen, zodat de maximale diurese in de loop van de ochtend optreedt. Voedsel bevordert de opname. De halfwaardetijd (de tijd waarin het lichaam de helft van de ingenomen hoeveelheid uitscheidt) is circa 10 tot 13 uur. De uitscheiding vindt plaats door de nier. Bij een slechtere nierfunctie is er dan ook sprake van een langere uitscheidingstijd, die kan oplopen tot 21 uur.

Indicatie Hypertensie.

Contra-indicaties Ernstige nierschade, dat wil zeggen een klaring < 30 ml/min, is een contra-indicatie. HCT mag ook niet worden gebruikt bij ernstige leverziekten, overgevoeligheid voor HCT, zwangerschap en lactatie. Bijwerkingen Zoals we al eerder meldden kunnen verstoring van de water- en elektrolytenbalans klachten opleveren als duizeligheid, een droge mond, moeheid en spierkrampen. Er is zelden sprake van jicht (door verhoging van het urinezuur) of van overgevoeligheidsreacties. De beïnvloeding van de glucosetolerantie en van het lipidenspectrum is beperkt.

Interacties Door HCT kan de lithiumspiegel stijgen. Patiënten met een bipolaire stoornis (manische depressie) gebruiken vaak lithium. De werking van insuline en van orale antidiabetica kan verminderen. HCT kan de werking van andere antihypertensiva versterken. Deze eigenschap benut men bij de behandeling van hypertensie door HCT te combineren met andere antihypertensiva, zoals met ACE-remmers. Bij de start van de combinatie van ACE-remmers met HCT bestaat kans op hypotensie. Het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl) adviseert daarom HCT drie dagen voor de start met een ACE-remmer te staken en later te herintroduceren. NSAID’s verminderen de werking van HCT.

Voorzorgsmaatregelen Bij de start met HCT is bepaling van het serumkaliumgehalte noodzakelijk. Controle op het serumkaliumgehalte is ook noodzakelijk bij ernstig braken, heftige diarree en diabetes mellitus.

Dosering Er zijn tabletten van 12,5, 25 en 50 mg. Over het algemeen volstaat een dosering van 12,5 mg eenmaal daags bij hypertensie.

Advies voor de praktijk HCT is een effectief antihypertensivum met een gunstig veiligheidsprofiel en een bewezen effectiviteit op harde eindpunten. Dat laatste wil zeggen dat in studies aangetoond is dat behandeling met HCT bij patiënten met hypertensie niet alleen de bloeddruk verlaagt, maar ook de morbiditeit (het krijgen van een CVA of andere hart- en vaatziekten) en de mortaliteit (vooral bij patiënten boven de 65 jaar). Bloeddrukverlaging is in dit verband een zacht eindpunt en verlaging van de morbiditeit en mortaliteit een hard eindpunt.1

Het effect van behandeling is het grootst bij patiënten met het hoogste risico op een hartvaatziekte. Er is veel ervaring met HCT, zodat er veel bekend is over werking en bijwerkingen. Combinatie met andere antihypertensiva is goed mogelijk.
De eerste stap bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie zonder comorbiditeit is monotherapie met hydrochloorthiazide. Ook bij patiënten met diabetes adviseert het Geneesmiddelenbulletin als eerste stap HCT. Bij patiënten met astma en COPD heeft HCT de voorkeur boven een bètablokker. Bij negroïde patiënten zijn bètablokkers in het algemeen niet werkzaam, maar HCT meestal wel.
Wanneer de dosering laag blijft (bijvoorbeeld 12,5-25 mg hydrochloorthiazide of chloortalidon per dag), is de kans op een belangrijke hypokaliëmie of metabole bijwerkingen (stijging serumlipiden, urinezuur en verminderde glucosetolerantie) klein. In het algemeen is een dosering van 12,5 mg HCT per dag even werkzaam als 25 mg HCT.2 Dat betekent dat patiënten met een stabiel ingestelde tensie zonder hartfalen die een hogere dosis gebruiken, meestal ook uitkomen met 12,5 mg HCT.3 Dat vermindert de kans op bijwerkingen en maakt het soms ook mogelijk patiënten die combinaties van antihypertensiva gebruiken, over te zetten op een combinatiepreparaat. Controleer de eerste drie maanden na overzetten maandelijks de bloeddruk. Adviseer bij ernstig braken en diarree, vooral bij ouderen, om het gebruik van hydrochloorthiazide tijdelijk te staken vanwege de toegenomen kans op hypokaliëmie.

Furosemide

Furosemide is het prototype van de lisdiuretica. Bumetanide 1 mg komt overeen met furosemide 40 mg en kan worden voorgeschreven als hoge doses furosemide nodig zijn. De eigenschappen zijn vergelijkbaar. Furosemide is een effectief middel met een gunstig veiligheidsprofiel en een bewezen effectiviteit bij oedemen door hartfalen.

Werkingsduur Furosemide werkt snel: binnen 30 tot 60 minuten. De werkingsduur is, afhankelijk van de dosering, 4 tot 8 uur. Vraag de patiënt daarom om de furosemide ’s ochtends in te nemen. Er bestaan ook retardcapsules, deze geven na inname geleidelijk furosemide af. Furosemide wordt snel weer uitgescheiden met de urine: de halfwaardetijd is 1 uur. Bij chronische nierschade is de uitscheiding vertraagd.

Indicatie Vocht vasthouden door hartfalen en chronische nierschade met een klaring van 5-35 ml/min. Het werkt dan ook bloeddrukverlagend.

Contra-indicaties Vergelijkbaar met thiazidediuretica.

Bijwerkingen Vergelijkbaar met thiazidediuretica.

Interacties Min of meer vergelijkbaar met de thiazidediuretica.

Dosering Volwassenen nemen oraal 20 tot 40 mg per dag of 1 retardcapsule (’s morgens); zo nodig een hogere dosis. De patiënt moet de tabletten en de retardcapsule zonder kauwen innemen.

Advies voor de praktijk Het effect van furosemide op het vasthouden van vocht is door de patiënt na te gaan door het lichaamsgewicht bij te houden. Bij snelle stijging van het lichaamsgewicht, meer dan 1 kilo per dag, houdt de patiënt te veel vocht vast en dient deze met de arts te overleggen. Als een patiënt ook (latente) diabetes mellitus heeft, controleer dan in het begin van de therapie regelmatig de bloedglucosewaarden. Hiervoor zijn geen algemeen geldende adviezen.

Triamtereen

Triamtereen, al dan niet in combinatie met hydrochloorthiazide, is het meest gebruikte kaliumsparende diureticum.

Werkingsduur Triamtereen is maximaal werkzaam na 4-6 uur voor wat betreft de diurese, na 12 uur voor wat betreft het kaliumsparende effect. Triamtereen wordt snel omgezet tot een werkzame metaboliet. De uitscheiding vindt plaats via de nier en de halfwaardetijd bedraagt circa 4 uur.

Indicatie Een kaliumsparend diureticum is alleen bij een verhoogde kans op hypokaliëmie aangewezen. Dit is het geval als voor of vlak na de start van behandeling het serumkalium lager is dan 3,5 mmol/l. De arts schrijft ook triamtereen voor als een hypokaliëmie ernstige gevolgen kan hebben, bijvoorbeeld bij hartritmestoornissen en bij digitalisgebruik.

Contra-indicaties Vergelijkbaar met die van de thiazidediuretica.

Bijwerkingen Vergelijkbaar met die van de thiazidediuretica.

Interacties Vergelijkbaar met die van de thiazidediuretica.

Dosering Bij hypertensie 1 tablet per dag na de maaltijd.

Advies voor de praktijk Triamtereen in combinatie met hydrochloorthiazide is een effectief middel met een gunstig veiligheidsprofiel en een bewezen effectiviteit bij een verhoogde kans op hypokaliëmie. Overleg met de huisarts indien een patiënt triamtereen ooit voorgeschreven heeft gekregen vanwege het gebruik van digoxine en inmiddels weer met de digoxine gestopt blijkt te zijn: mogelijk kan de patiënt weer HCT gaan gebruiken.

Conclusie

Veel patiënten gebruiken diuretica. Het zijn over het algemeen veilige geneesmiddelen met betrekkelijk weinig bijwerkingen. Controleer voor het starten met een diureticum de kaliumspiegel en de klaring. Klachten over bijwerkingen van diuretica zijn regelmatig toe te schrijven aan verstoring van de elektrolytenbalans. Overleg met de huisarts over eventueel onderzoek naar dehydratie en controle van bloedspiegels van elektrolyten. Voorkom uitdroging bij patiënten die diuretica gebruiken. Een belangrijk advies is om bij overgeven en diarree het diureticagebruik tijdelijk te staken. Dit geldt vooral voor ouderen en voor patiënten die ook diabetes mellitus hebben. Adviseer patiënten dan ook om bij zulke klachten meteen aan de bel te trekken.