Inleiding

De praktijkondersteuner begeleidt patiënten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals hypertensie, patiënten met diabetes mellitus type 2 en patiënten die een hart- en vaatziekte hebben doorgemaakt. Een risicofactor waar de praktijkondersteuner regelmatig mee te maken krijgt is een verhoogd serumcholesterol.1 Onder de groep patiënten met een verhoogd cholesterol is een kleine groep met hoge waarden op basis van een erfelijke aandoening. Het gaat hier om familiaire hypercholesterolemie (FH), een stofwisselingsziekte, waarbij de receptoren voor het LDL-cholesterol niet of onvoldoende LDL-deeltjes kunnen binden, zodat minder LDL-cholesterol door de lever kan worden opgenomen en afgebroken. De hierdoor veroorzaakte verhoogde plasma LDL-cholesterolconcentratie is verantwoordelijk voor hart- en vaatziekten en sterfte op jonge leeftijd.2

Het overervingspatroon van de ziekte FH is autosomaal dominant. Homozygoten komen weinig voor (ongeveer 1:1.000.000 mensen), heterozygoten veel vaker (1:450 personen). Heterozygoten geven het gen door aan de helft van hun nakomelingen (de kans op overerving is dus 50%). Er zijn meer dan 1000 verschillende mutaties van het gen bekend, in Nederland zijn tot op heden 400 mutaties geregistreerd. Bij de opsporing is het ondoenlijk alle mutaties te testen, dus men test eerst een panel van de 15 meest voorkomende. Als dit panel geen mutatie oplevert wordt het gen voor de LDL-receptor volledig, letter voor letter gecontroleerd op eventuele afwijkingen (zie figuur 1). Vanwege dit complexe onderzoek duurt de eerste uitslag van de test via de zogenaamde indexpatiënt ook lang (12 weken). Bij de overige familieleden wordt vervolgens alleen gezocht naar de mutatie die eerder is gevonden en hierdoor zijn de uitslagen veel sneller bekend (4-8 weken).
Gemiddeld bevinden zich in een huisartsenpraktijk vijf personen, die drager zijn van het FH-gen en ook de ziekte hebben, omdat dit gen dominant is. Totaal schat men in Nederland het aantal personen met FH op 35.000-40.000, van wie er jaarlijks nu ongeveer 2000 worden opgespoord. De doelstelling is om in 2010 ten minste 75% van alle patiënten met FH te hebben opgespoord. Een algemeen bevolkingsonderzoek op FH is niet zinvol gezien de lage frequentie van voorkomen, de grote werklast en onvoldoende kosteneffectiviteit. Daarom is gekozen voor een getrapte benadering via indexpatiënten.
[[img:223]]

Hoe is een FH-patiënt te herkennen?

De volgende signalen kunnen er op duiden dat een patiënt FH heeft:

• Een onbehandelde totaal-cholesterolwaarde hoger dan 8 mmol/l of een onbehandelde LDL-cholesterolwaarde hoger dan 5 mmol/l. Als de onbehandelde LDL-cholesterolwaarde niet bekend is kan men deze terugrekenen (zie tabel 1) of de cholesterolverlagende medicatie 4 weken stoppen.
• Een eerstegraads familielid met hart- en vaatziekten voor het 60^e levensjaar of een totaal onbehandeld cholesterolgehalte > 8 mmol/l, dan wel een LDL-cholesterolgehalte > 5 mmol/l.
• Een arcus lipoides (wit grijze ring aan de centripetale zijde van het hoornvlies) voor het 40^e levensjaar (zie figuur 2).
• Xanthomen (peesverdikkingen door cholesterol) in de pezen van de triceps (processus olecranii), achillespees of extensoren van de hand/voet (zie figuur 3 en 4).
• Het voorkomen van hart- en vaatziekten op jonge leeftijd (jonger dan 60 jaar, soms zelfs jonger dan 40 jaar).

Als een of meer van deze criteria gelden is het zaak het FH-risicoprofiel te completeren door een score te berekenen of verder onderzoek naar FH zin heeft. Daarvoor bestaat een FH-scorelijst (zie Diagnose-schema Familiaire Hypercholesterolemie en Schema DNA Diagnostiek FH) die aan alle huisartsen is toegestuurd waarbij het gaat om de familieanamnese verder uit te vragen, te zoeken naar een arcus lipoides of peesxanthomen en aanvullend onderzoek van het lipidenprofiel te doen. Bij laboratoriumonderzoek vindt men vaak cholesterolwaarden boven de 8 mmol/l, maar bij ongeveer 20% (mannen 18%, vrouwen 22%) van de personen met FH zijn de cholesterolwaarden niet excessief hoog. De praktijkondersteuner die vermoedt dat mogelijk FH in het spel is, vraagt vervolgens het lipidenspectrum aan.

[[img:224]]

[[img:225]]

[[img:226]]

Enkele voorbeelden

De heer Groen maakt op 56-jarige leeftijd een hartinfarct door. In de familie komen meer hartinfarcten voor onder de leeftijd van 60 jaar. Zelf is hij bekend met een totaal cholesterol van 7 mmol/l en een LDL-cholesterol van 4 mmol/l.

Komt de heer Groen in aanmerking voor DNA-onderzoek? Gebruik bij de beantwoording onder meer het Diagnoseschema.

[[img:227]]

Mevrouw Rodeschool, 55 jaar, is bekend met hypertensie en overgewicht. Bij forse inspanning heeft zij angina pectoris, die stabiel blijft met onder meer een bètablokker. In haar familie komen veel hart- en vaatziekten voor onder de leeftijd van 60 jaar. Bij de jaarlijkse controle vindt u een totaal cholesterol van 7 mmol/l, het HDL is 0,9 mmol/l, het LDL is 4,5 mmol/l, nuchtere (veneuze) bloedsuiker is 6,0 mmol/l.

Komt zij in aanmerking voor DNA-onderzoek? Gebruik bij de beantwoording onder meer het Diagnoseschema.

De heer De Zwart (40 jaar) komt vanwege een vuiltje in zijn oog. Opvallend is dat er een arcus lipoïdes zichtbaar is in de cornea. Desgevraagd zijn er familieleden die een hartinfarct doormaakten onder de leeftijd van 60 jaar.

Komt hij in aanmerking voor DNA onderzoek? Gebruik bij de beantwoording onder meer het Diagnoseschema.

Aan de hand van het Diagnoseschema kunt u zien dat de heer Groen en mevrouw Rodeschool niet in aanmerking komen voor DNA-onderzoek, vanwege een score van 4. De heer De Zwart komt waarschijnlijk wel in aanmerking, want als zijn LDL-cholesterol 4,0 mmol/l of meer is, heeft hij een score van 6 die verder onderzoek rechtvaardigt.
Voordat DNA-onderzoek wordt aangevraagd is het van belang de secundaire oorzaken van een verhoogd LDL-cholesterol uit te sluiten. Secundaire oorzaken zijn diabetes mellitus type 2, hypothyreoïdie, een nefrotisch syndroom en leverfunctiestoornissen al dan niet op basis van alcoholgebruik.
De praktijkondersteuner vraagt dus ook een nuchter bloedglucose, TSH en ALAT of gamma-GT aan. Vraag tevens naar alcoholgebruik en onderzoek de urine op eiwit ter uitsluiting van een nefrotisch syndroom.

Aanvragen van DNA-diagnostiek

De praktijkondersteuner overlegt met de huisarts om bloed op te sturen naar de afdeling Vasculaire Geneeskunde van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam voor DNA-onderzoek. Alvorens deze aanvraag te versturen is het van belang de patiënt in te lichten over de consequenties van dit DNA-onderzoek. Ten eerste voor de patiënt zelf, want het gaat om een erfelijke ziekte die vraagt om levenslang gebruik van medicijnen. Het verhoogde risico heeft ook consequenties bij aanvragen van verzekeringen en keuringen. Gelukkig is er met de betrokken verzekeraars overleg geweest over de verzekeringsaspecten van de DNA-diagnostiek.2 In de tweede plaats heeft een positieve uitslag van de DNA-diagnostiek bij de zogenaamde indexpatiënt ook consequenties voor zijn of haar familieleden. Deze zullen later ook worden uitgenodigd voor DNA-diagnostiek.
Het DNA-onderzoek kan leiden tot psychologische effecten: uit onderzoek in de periode 1994-1997 bleek dat mensen ongerust worden, zich door familie gepresseerd voelen om mee te doen of spijt hebben. Toch is de overgrote meerderheid van de FH-patiënten (96%) die in het verleden zijn onderzocht tevreden over deze vorm van opsporing.3 Ongeveer 90% van de patiënten met een aangetoonde FH-mutatie bezoeken de huisarts of specialist, maar 10% van de personen zonder FH-mutatie vragen ook medische hulp vanwege ongerustheid over de test.

Diagnostiek van familieleden

Als door DNA-onderzoek een indexpatiënt is gevonden, gaat de uitslag naar de eigen huisarts en ook naar de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH). De StOEH zorgt voor het contact met familieleden. Daartoe nemen medewerkers (genetic fieldworkers) van de StOEH telefonisch contact op met de indexpatiënt. Zij sturen informatie op en proberen vervolgens via telefonisch contact meer informatie te verzamelen over de familieleden. Dit wordt veelal weergegeven in een stamboom (zie figuur 5). Vervolgens ontvangen de familieleden een informatiepakket en worden zij gebeld voor een afspraak. Alle familieleden ouder dan zestien jaar wordt aangeboden om zich te laten onderzoeken. Eerstegraads familieleden hebben 50% kans op een mutatie, tweedegraads 25% kans op FH. Bij de afspraak wordt informatie gegeven over deze ziekte, worden relevante gegevens verzameld van de patiënt en overige familieleden en wordt ook bloed afgenomen voor DNA-onderzoek en bepaling van het lipidenprofiel.

[[img:228]]
[[tbl:255]]

Behandeling van FH

De behandeling van FH is strikt genomen niet anders dan bij andere vormen van een verhoogd serumcholesterol met adviezen over leefwijze (dieet, bewegen en niet roken) en medicatie, namelijk statines. Dat geldt zowel voor de indexpatiënt als de familieleden die via de StOEH worden opgespoord. Deze personen worden behandeld volgens de richtlijnen.1 Vanwege de jonge leeftijd bij de familieleden zijn in die situatie de meeste patiënten nog niet of onvoldoende behandeld.
In de NHG-Standaard CVRM wordt aangeraden bij een serumcholesterol > 8mmol/l te verwijzen naar een lipidenpolikliniek, maar ongeveer 20% van de patiënten met FH heeft een serumcholesterol < 8mmol/l en kunnen door de huisarts worden behandeld. De meeste (75%) patiënten met een FH worden al behandeld met een statine, maar gezien het sterk verhoogde risico is het zinvol de LDL-cholesterolwaarde zoveel mogelijk te verlagen (< 2,5 mmol/l) vaak door een behandeling met verschillende cholesterolverlagende medicijnen. Een minderheid (ongeveer 25%) van de patiënten bij wie FH werd ontdekt, krijgt de statine voor het eerst. Van de patiënten die bij familieonderzoek een DNA-mutatie blijken te hebben, heeft ongeveer 10-20% een normaal cholesterol- en LDL-cholesterolgehalte. Op dit moment wordt bij deze groep nog geen behandeling aangeraden, maar is het wel zaak de lipiden regelmatig, bijvoorbeeld jaarlijks, te controleren.

Controles van patiënten met FH

Patiënten die stabiel zijn ingesteld komen voor jaarlijkse controle in aanmerking. Vraag dan naar cardiovasculaire aandoeningen en breng het complete risicoprofiel weer in beeld. Let ook op bijwerkingen van medicatie (zoals spierproblemen door statines of darmklachten door aanvullende medicatie).

Epicrise

Een huisartsenpraktijk bevat gemiddeld maar een paar patiënten met FH, die vaak al onder controle zijn vanwege hun risicofactoren of doorgemaakte hart- en vaatziekten. Bij deze patiënten is het zaak het LDL-cholesterolgehalte scherp in te stellen ter voorkoming van grotere vaatschade. Vooral familieleden hebben baat bij opsporing van FH in een vroege fase, zodat behandeling kan worden gestart voordat de vaatschade ernstige vormen aan kan nemen. Een alerte praktijkondersteuner bewijst deze mensen een grote dienst.